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　　中國食品藥品網訊 藥物性肝損傷（簡稱DILI）是指藥物或其代謝產物引起的肝細胞毒性損傷或肝臟對藥物及代謝產物的過敏反應所致的疾病。DILI的發病率估計為每10000-100000例處方藥使用者中有10-15例，約占所有急性肝炎病例的10%，同時也是臨床前研究期間停止藥物開發及藥品撤出市場最常見的原因。由抗菌藥物導致的肝損傷，即為抗菌藥物相關性肝損傷。

　　據哈爾濱醫科大學附屬第一醫院藥學部副主任藥師李希娜介紹，根據國內外的研究資料顯示，盡管抗菌藥物相關性肝損傷的發生率僅為1/10萬-10/10萬，但其在DILI中的比例是最高的，我國、美國、西班牙、瑞典DILI的占比分別為42.4%、45.5%、32%、27%。這就提示，警惕抗菌藥物引發的肝損害，保障人民群眾的用藥安全，營造全社會關心支持和參與抗菌藥物合理使用的良好氛圍，是我們所有人的責任和義務。

　　肝損傷的機制是什么

　　作為人體重要的代謝器官，肝臟具有維持正常代謝、儲存肝糖、去氧化、合成蛋白質等作用。我們的肝臟負責對進入體內的大多數藥物和毒素予以選擇性攝取、濃縮、代謝和排泄。雖然有些母體藥物可直接釀成肝毒性，但一般是這些化合物的代謝物誘發了DILI。這些化合物由多種可溶性酶和膜結合酶處理，尤其是與肝細胞內質網相關的酶。每種藥物都有其特有的酶處理途徑來進行生物轉化，涉及到1種或多種酶系統。人們日漸認識到藥物代謝的遺傳變異是DILI產生的因素之一。飲酒等環境因素也可能改變藥物和毒素的體內處理過程，但相關推測尚有待證實。

　　臨床上，DILI分為藥物直接損傷肝臟、特異性肝損傷等兩種。直接損傷肝臟是藥物對肝細胞的損傷作用無選擇性，主要由藥物本身或代謝后的有害物質誘使組織壞死、細胞凋亡；或代謝產物與肝細胞蛋白質結合，帶來免疫損傷；或藥物作用于膽小管上的轉運蛋白，造成膽管阻塞、膽汁淤積。隨著膽汁淤積的加重，膽汁酸鹽的毒性作用損傷了肝細胞。其特點是可預測性、劑量依賴性，即首次應用肝毒性物質和發生肝損傷之間的間隔經常是固定和短暫的，暴露人群中肝損傷發病率高，代表藥如大環內酯類。

　　而特異性肝損傷則分為代謝性特異質性肝損傷、免疫特異質性肝損傷等兩種情況。前者肝損傷機制與特異質個體對某種藥物的代謝或分布途徑異常有關，主要因藥物代謝酶或其他酶類的遺傳多態性使代謝能力低下，加重了有害物質蓄積而發病。特點是遺傳代謝缺陷，不可預測性，對大多數人安全，僅存在于某些特異體質人群中，可有家庭聚集現象，與用藥劑量和療程無關，代表藥如磺胺類。

　　后者損傷是藥物的部分活性代謝產物作為半抗原或模擬分子觸發多種炎癥機制生成的，某些藥物在肝藥酶作用下轉化為有毒產物，繼而使肝細胞壞死，并激活肝內天然免疫細胞，釋放大量的炎性遞質，形成了肝損傷，同時藥物還可通過獲得性免疫反應損害肝組織。特點是不可預測性，僅發生在某些特定人群或有家族聚集現象，與用藥劑量和療程無關，具有免疫異常的相關特征，可伴有肝外組織器官損傷的表現，代表藥物如青霉素類、頭孢菌素類、氟喹諾酮類等。

　　肝損害的分型有哪些

　　肝損害根據病程分型有兩種。

　　一是慢性藥物性肝損傷：藥物性肝損傷發生的6個月后，血清谷丙轉氨酶(ALT)、谷草轉氨酶（AST）、堿性磷酸酶（ALP）及總膽紅素（TBIL）仍在持續異常，或存在門靜脈高壓或慢性肝損傷的影像學和組織學證據。

　　二是急性藥物性肝損傷：臨床中，急性藥物性肝損傷占絕大多數，其中約6%-20%可發展為慢性。研究顯示，急性藥物性肝損傷發病3個月后，約42%的患者仍存在肝臟生化指標異常，隨訪1年約17%的病人仍存在肝生化指標異常。膽汁淤積型藥物性肝損傷相對易于進展為慢性。

　　根據肝細胞受損情況、ALT與ALP水平及其比值R，R=(ALT實測值／ALT上限值)／(ALP實測值／ALP上限值)，將藥物性肝損傷分為肝細胞損傷型、膽汁淤積型、混合型。

　　肝細胞損傷型：臨床表現類似病毒性肝炎，可有乏力、納減、上腹不適、惡心、嘔吐、黃疸、尿色深等前驅癥狀，ALT水平顯著升高，膽紅素有不同程度的升高，常于停藥后1-2個月恢復正常。其診斷標準為ALT≥3倍上限值，且R≥5。代表藥物有四環素類、曲伐沙星等。

　　膽汁淤積型：主要表現為黃疸和瘙癢，ALP水平的升高比ALT升高更早更明顯。其診斷標準為ALP≥2倍上限值，且R≤2。代表藥物有大環內酯類、阿莫西林/克拉維酸鉀等。

　　混合型：臨床和病理兼有肝細胞損傷和膽汁淤積的表現。其診斷標準為ALT≥3倍上限值，ALP≥2倍上限值，且2＜R＜5。代表藥物主要有克林霉素、磺胺類藥物、呋喃妥因等。

　　若ALT和ALP達不到上述標準，則稱為“肝臟生化學檢查異常”（文末附抗菌藥物所致肝損害類型匯總表）。

　　自行服藥隱患深

　　抗菌藥物肝損害的發病機制復雜，發病因素多樣，特異性診斷及治療都是目前最具有挑戰性的臨床難題。因此，服用抗菌藥物有幾點需要注意。首先，抗菌藥物絕非“萬能藥”，不是大家理解的“消炎藥”，濫用抗菌藥物既會使人們吞下“細菌耐藥”、醫生“無藥可用”的遠期不良“苦果”，也會產生肝損害等即時的不良反應；因此千萬不要自行服藥，用藥前一定要咨詢醫生或藥師，嚴格遵從醫囑用藥。其次，很多人認為藥物劑量越多，病癥改善效果越好，病情恢復也就越快，這是一種極其錯誤的觀念。俗話說“是藥三分毒”，不正確的加大藥物劑量會加大肝臟負荷，讓肝臟“很受傷”。

　　最后，李希娜醫生告誡，自己用剩下的抗菌藥物千萬不要輕易給別人吃，這是因為每個人的年齡、身體狀況、藥物代謝能力均千差萬別，自己服藥沒有肝損害不代表其他人用了該藥物也沒有肝損害，絕不可以“好心辦錯事”！（衣曉峰）

圖為抗菌藥物所致肝損害匯總表。

(責任編輯：常靖婕)