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2021年，全球抗體藥物市場規(guī)模將首次突破2000億美元。大分子新藥市場正處在轉(zhuǎn)折點，第一波重磅抗體藥陸續(xù)迎來生物類似藥的競爭，自免抗體Remicade、Enbrel，以及羅氏抗腫瘤的三駕馬車Rituxan、Herceptin、Avastin銷售額快速下滑。

抗體是機體在進化中形成的天然藥物篩選體系，對于特定的靶點，每家藥企都可以在噬菌體展示或雜交瘤這樣的通用技術(shù)上篩選出全新的抗體藥。Fab提供了特異性，F(xiàn)c架構(gòu)保證了長效（PK）、穩(wěn)定性（理化性質(zhì)），因此，成熟靶點（有可參考的評估體系）很容易篩到成藥性強的抗體藥。

在某種意義上，F(xiàn)ast Follow的抗體藥已經(jīng)是高科技行業(yè)中的“低端”技術(shù)，平價化是必然趨勢，高科技行業(yè)中的“低科技”藥企，自然也很難享受溢價。從另一個角度來看，靶點跟蹤的遷移，技術(shù)平臺多樣化，為深耕機制研究、差異化分子設(shè)計、臨床創(chuàng)新探索、靶點組合以及聯(lián)合治療，提供了多維度的創(chuàng)新可能，藥企間的競爭也愈加走向縱深。無論是片面強調(diào)回歸臨床價值，還是片面強調(diào)創(chuàng)新，都是無意義的討論。臨床價值自然是著眼點，創(chuàng)新則是做別人所不能做，著眼于滿足新的臨床需求，但能否實現(xiàn)具有風險。從基礎(chǔ)科研的角度，創(chuàng)新則更多是興趣和好奇心驅(qū)動，真正開創(chuàng)性的研究可能長時間都看不清應(yīng)用方向。到了藥企層面，創(chuàng)新和臨床應(yīng)用成為一體兩面缺一不可，片面強調(diào)前端或者后端都無意義。

截至2021年11月14日，國家藥監(jiān)局累計受理460款大分子新藥，這里統(tǒng)計范圍包括抗體、細胞因子、融合蛋白、溶瘤病毒、CAR-NK、基因治療、TIL、CAR-NK等，但不包括CAR-T。抗體藥接近400款，其中單抗255款，雙抗92款，ADC新藥46款，納米抗體2款、類抗體1款。

如前所述，后PD-1時代，靶點跟蹤前移和分子設(shè)計差異化成為主流，新型抗體藥物中ADC和雙抗開始井噴。

雙抗的設(shè)計更加靈活，scFv融合、納米抗體融合、抗體融合蛋白等不需要復雜的底層技術(shù)。靶點的組合、分子形式、價態(tài)組合等也為差異化設(shè)計創(chuàng)造了充分空間。由此，雙抗幾乎成為藥企必備選項。目前申報雙抗集中在免疫檢驗點雙抗如PD-(L)1雙抗、CD47雙抗、4-1BB雙抗，CD3雙抗。雙抗基礎(chǔ)上還可以進一步探索聯(lián)合治療。在國內(nèi)，康方生物PD-1/CTLA-4雙抗全球領(lǐng)先，在多個適應(yīng)癥表現(xiàn)出更優(yōu)的臨床數(shù)據(jù)，目前已經(jīng)遞交上市申請。

ADC曾一度沉寂，DS-8201的成功引燃了整個行業(yè)的熱情，國內(nèi)外均從平臺公司為主發(fā)展到全行業(yè)競爭的格局。靶點方面，也從HER2的同質(zhì)化競爭，走向Claudin 18.2、Trop2、Nectin-4等新靶點的競爭。百利藥業(yè)申報了首個EGFR/HER3雙靶點ADC。榮昌生物HER2 ADC已經(jīng)上市，并率先探索尿路上皮癌、黑色素瘤等新適應(yīng)癥，與Seagen達成26億美元License-out的合作交易。

國內(nèi)已經(jīng)申報15款溶瘤病毒，包括多款自主研發(fā)產(chǎn)品和多款引進產(chǎn)品，亦諾微T3011已經(jīng)申報T3011的靜脈注射版。亦諾微、復諾健等為和元生物的最大客戶，助推和元生物占據(jù)基因治療CDMO先機，后者科創(chuàng)板IPO已過會。

細胞因子方面，恒瑞醫(yī)藥和博際生物申報了IL-15，恒瑞醫(yī)藥申報了IL-2，君實生物申報了IL-21。

國健呈諾申報了國內(nèi)首個CAR-NK療法，為PBMC來源，最近剛剛獲批臨床。

沙礫生物申報了TIL療法GT101。

基因治療方面，紐福斯眼病療法NR082、信念醫(yī)藥B型血友病療法BBM-H901已經(jīng)進入臨床階段。

總結(jié)

靶點過度競爭時代，新技術(shù)新藥物形式成為頭部藥企和初創(chuàng)藥企最現(xiàn)實的切入角度。今年研發(fā)日活動或者中報材料中，恒瑞醫(yī)藥、百濟神州、信達生物、石藥集團等都系統(tǒng)披露了新技術(shù)新藥物形式的布局，包括ADC、雙抗/多抗、細胞因子、mRNA、siRNA、PROTAC等。

 這種背景下，行業(yè)競爭格局也發(fā)生了微妙的變化。頭部企業(yè)布局廣度在快速增加，各種新技術(shù)新藥物形式都有覆蓋。不過這并不意味著初創(chuàng)企業(yè)沒有機會。頭部藥企可以更加廣泛布局，但也意味著資源的分散，都做意味著更難以把每一個都做好；初創(chuàng)藥企的努力方向是建立在細分領(lǐng)域的技術(shù)優(yōu)勢和產(chǎn)品優(yōu)勢。

此外，二級市場的回調(diào)暫時沒有傳導到一級市場，初創(chuàng)企業(yè)熱度依然很高，競爭日趨激烈，F(xiàn)ast Follow的邏輯已經(jīng)發(fā)生深刻變化，幾乎所有熱門靶點和技術(shù)都有多家企業(yè)布局，倒逼企業(yè)進行更多差異化探索，風險也隨之增加。Fast Follow的梯隊邏輯已經(jīng)不管用，Claudin 18.2、CD47、Trop2、KRAS G12C等靶點，PROTAC、mRNA、siRNA等新技術(shù)，都有十幾家乃至幾十家處在類似階段。這種情況下，差異化的分子設(shè)計需要真正反映到臨床上的優(yōu)勢，市場端則需要得到國際認可，通過重要License-out交易實現(xiàn)國際市場價值。只有這樣，才有可能實現(xiàn)從Biotech到Biopharma的轉(zhuǎn)化，而這種轉(zhuǎn)型的門檻在快速提高。折中的策略是授權(quán)給國內(nèi)的頭部藥企，但這樣的交易對于轉(zhuǎn)型Biopharma無益。

附國內(nèi)大分子新藥申報情況。

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(責任編輯：劉思慧)