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肺癌嚴(yán)重威脅人類健康，其發(fā)病率和死亡率是所有癌癥中最高的。據(jù)美國(guó)癌癥學(xué)會(huì)《2018年全球癌癥統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)》報(bào)告顯示，全球每年肺癌新發(fā)病例中有35.8%在我國(guó)，高達(dá)65.3萬例；全球每年大約有140萬人死于肺癌，其中我國(guó)死于肺癌的患者每年約有60萬人。

按組織病理學(xué)分型，肺癌主要分為非小細(xì)胞肺癌和小細(xì)胞肺癌，其中非小細(xì)胞肺癌占較大比例（80%-85%）。在靶向藥物出現(xiàn)之前，肺癌治療僅靠手術(shù)、放療和化療。放療通過射線照射的方式殺死腫瘤，但放療仍主要針對(duì)局部腫瘤進(jìn)行控制；化療對(duì)轉(zhuǎn)移性腫瘤有效，但無法區(qū)分腫瘤細(xì)胞和正常細(xì)胞，治療中不良反應(yīng)較大。

2005年全球首個(gè)肺癌口服靶向藥吉非替尼在我國(guó)上市，標(biāo)志著我國(guó)肺癌治療正式進(jìn)入靶向治療時(shí)代。隨后十余年，多款肺癌靶向藥物相繼上市，在給肺癌患者提供多種藥物選擇、帶來更長(zhǎng)生存時(shí)間的同時(shí)，也減少了由化療、放療導(dǎo)致的不良反應(yīng)，提高了患者的生存質(zhì)量。

根據(jù)2021年最新版NCCN非小細(xì)胞肺癌指南，目前可用于非小細(xì)胞肺癌治療的靶點(diǎn)有EGFR、ALK、ROS1、BRAF V600E、NTRK、MET、RET等。

EGFR  

表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）是上皮生長(zhǎng)因子（EGF）細(xì)胞增殖和信號(hào)傳導(dǎo)的酪氨酸激酶型受體。EGFR二聚后可以激活其位于細(xì)胞內(nèi)的激酶通路，誘導(dǎo)細(xì)胞增殖。EGFR信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑在腫瘤細(xì)胞的增殖、損傷修復(fù)、侵襲及新生血管形成等方面起重要作用，近年來靶向EGFR藥物已成為腫瘤治療的熱點(diǎn)。我國(guó)非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者中約50%的患者攜帶EGFR突變，多項(xiàng)大型III期臨床試驗(yàn)均已證實(shí)在EGFR基因突變陽(yáng)性的NSCLC患者的一線治療中，EGFR抑制劑（EGFR-TKI）和化療相比表現(xiàn)出更顯著的療效、更低的毒副作用及更高的生存質(zhì)量。EGFR-TKI（如吉非替尼、厄洛替尼、奧希替尼、阿美替尼等）已成為各大指南推薦的EGFR基因突變陽(yáng)性患者的治療方案。服用EGFR抑制劑可能的不良反應(yīng)有皮疹、腹瀉、口腔潰瘍、食欲不振等。

ALK  

間變性淋巴瘤激酶（ALK）是受體酪氨酸激酶家族的成員之一，ALK基因重排產(chǎn)生異常的ALK蛋白，導(dǎo)致細(xì)胞生長(zhǎng)和擴(kuò)散。ALK突變是非小細(xì)胞肺癌患者中較為常見的一種突變類型，ALK重排約占非小細(xì)胞肺癌的3%-5%，通常出現(xiàn)在較為年輕且非吸煙者（或輕度吸煙者）的肺腺癌患者中。雖然發(fā)生率不及EGFR突變，但其靶向藥副作用小，有效率高，并且耐藥較為緩慢，被稱為“鉆石突變”。可用藥物有克唑替尼、賽瑞替尼、阿來替尼、布加替尼、勞拉替尼等。服用ALK抑制劑可能的不良反應(yīng)有惡心、嘔吐、腹瀉、便秘、疲勞、視力變化等。

ROS1  

C-ros肉瘤致癌因子-受體酪氨酸激酶(ROS proto-oncogene 1 , receptor tyrosine kinase)突變屬于肺癌的罕見突變，ROS1在肺癌中的突變形式，是以基因重排為主，大約1%-2%的NSCLC存在ROS1基因重排。多發(fā)于年輕不吸煙肺癌患者。ROS1基因重排與ALK基因重排相似，而且部分藥物既可以對(duì)存在ALK基因改變的細(xì)胞發(fā)揮作用，也可以對(duì)存在ROS1基因改變的細(xì)胞發(fā)揮作用。可用藥物有克唑替尼、賽瑞替尼、恩曲替尼等。服用ROS1抑制劑可能的不良反應(yīng)有頭暈、腹瀉、便秘、疲勞、視力改變等。

BRAF V600E

BRAF基因位于人類第7號(hào)染色體上，是人類最重要的原癌基因之一，編碼RAF家族蘇氨酸/絲氨酸蛋白激酶。研究發(fā)現(xiàn)，大約有8%的惡性腫瘤的發(fā)生和BRAF基因突變有關(guān)。BRAF突變?cè)贜SCLC發(fā)生率大約在2%-3%。目前達(dá)拉非尼與曲美替尼聯(lián)用已獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于治療BRAF V600E突變。BRAF抑制劑常見的不良反應(yīng)有皮膚增厚、皮疹、瘙癢、對(duì)陽(yáng)光敏感、頭痛、發(fā)熱、關(guān)節(jié)疼痛、疲勞、脫發(fā)、惡心和腹瀉等。

靶向治療藥物具有療效顯著、安全性好、使用方便等特點(diǎn)，已為NSCLC患者帶來巨大獲益，同時(shí)靶向藥物治療后的耐藥問題也給臨床治療帶來了新的挑戰(zhàn)。隨著對(duì)基因檢測(cè)技術(shù)、基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)和腫瘤免疫機(jī)制的研究不斷深入，新的靶點(diǎn)不斷被發(fā)現(xiàn)，新的靶向藥物在不斷地研發(fā)，靶向藥物與化療藥物及放療的聯(lián)合應(yīng)用等都成為NSCLC研究的熱點(diǎn)。期待肺癌靶向治療領(lǐng)域更洶涌的創(chuàng)新潮汐，為NSCLC患者帶來更多希望的浪花。（長(zhǎng)沙市第四醫(yī)院藥學(xué)部 劉佳琪）

(責(zé)任編輯：劉思慧)