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創(chuàng)新改革驅(qū)動中國醫(yī)藥走向世界

改革發(fā)展改變醫(yī)藥供給格局

現(xiàn)階段，中國藥物創(chuàng)新技術(shù)與發(fā)達(dá)國家相比差距較大，但近兩年國內(nèi)的藥物研發(fā)環(huán)境已大有好轉(zhuǎn)，國家陸續(xù)出臺多項(xiàng)政策推動科研轉(zhuǎn)化，并鼓勵創(chuàng)新藥物發(fā)展及制藥企業(yè)轉(zhuǎn)型發(fā)展。

2019年，在一系列創(chuàng)新政策的驅(qū)動下，我國醫(yī)藥格局發(fā)生了重大變化，逐步出現(xiàn)第三個新型板塊，即國產(chǎn)創(chuàng)新藥，由此打破了近幾十年來國產(chǎn)仿制藥和進(jìn)口創(chuàng)新藥長期主導(dǎo)的兩大板塊的格局，組成三大板塊：國產(chǎn)仿制藥、進(jìn)口創(chuàng)新藥和國產(chǎn)創(chuàng)新藥。

“重大新藥創(chuàng)制”科技重大專項(xiàng)實(shí)施十余年來，在10類重大疾病領(lǐng)域立項(xiàng)1000余項(xiàng)，經(jīng)費(fèi)支持達(dá)200億元，產(chǎn)出了一批重大標(biāo)志性成果，實(shí)現(xiàn)了重點(diǎn)領(lǐng)域的跨越式發(fā)展。當(dāng)前，我國藥物創(chuàng)新技術(shù)體系初步建成，創(chuàng)新能力從第三梯隊(duì)上升至第二梯隊(duì)，并出現(xiàn)以下六大顯著變化。

第一，新藥臨床前研究和評價國際化水平提升，為開展新型藥物安全性評價提供了重要技術(shù)保障。第二，初步建成國家藥物創(chuàng)新技術(shù)體系，為我國具有自主知識產(chǎn)權(quán)的創(chuàng)新藥物的研發(fā)提供了重要保障，監(jiān)管水平顯著提高。第三，人才隊(duì)伍與管理水平不斷提升，為保障用藥安全及我國創(chuàng)新藥物進(jìn)入國際第一梯隊(duì)作出貢獻(xiàn)。第四，重大品種創(chuàng)新研發(fā)現(xiàn)代化、國際化成果顯著，并加快了醫(yī)藥國際化步伐。第五，全國中藥資源普查為我國資源發(fā)展和利用提供了科學(xué)依據(jù)，為中藥可持續(xù)發(fā)展和合理利用奠定了基礎(chǔ)。第六，新藥創(chuàng)制專項(xiàng)促進(jìn)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)穩(wěn)步發(fā)展及供給側(cè)結(jié)構(gòu)改革，京津冀、環(huán)渤海、長三角、珠三角等地區(qū)逐步形成相對集中、各具特色的生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)集群，加快了區(qū)域經(jīng)濟(jì)發(fā)展和產(chǎn)業(yè)轉(zhuǎn)型升級。2019年新藥獲批品種最多的領(lǐng)域依然抗腫瘤藥。非小細(xì)胞肺癌、乳腺癌、前列腺癌、白血病等疾病都是國內(nèi)外企業(yè)積極布局的適應(yīng)證。2019年已有8個抗腫瘤新藥上市，如卡瑞利珠單抗、貝利尤單抗、聚乙二醇洛賽那肽、達(dá)克替尼和巴瑞克替尼等相繼獲得批準(zhǔn)。此外，治療輕度、中度老年阿爾茨海默癥藥物GV-971獲得有條件批準(zhǔn)上市。馬來酸艾維替尼膠囊、甲磺酸氟馬替尼片、司妥昔單抗、達(dá)雷木單抗、布羅舒單抗、培塞利珠單抗和地舒單抗等7個國產(chǎn)和進(jìn)口的新藥還在上市審批中。

2012年成都地奧制藥集團(tuán)的“地奧心血康膠囊”以治療性藥品身份通過荷蘭藥品評價委員會的注冊，獲得在該國上市的許可，成功實(shí)現(xiàn)了我國具有自主知識產(chǎn)權(quán)治療性藥品進(jìn)入發(fā)達(dá)國家主流市場零的突破，同時也成為歐盟成員國以外市場準(zhǔn)入的第一個植物藥。2019年11月，美國FDA加速批準(zhǔn)了百濟(jì)神州研發(fā)的BTK抑制劑Brukinsa（澤布替尼）上市，用于治療既往接受過至少一項(xiàng)療法治療的成年套細(xì)胞淋巴瘤患者。該藥是獲得美國上市批準(zhǔn)的中國本土原研抗癌藥，也是首款獲得美國FDA“突破性療法”身份認(rèn)定、“優(yōu)先審評”資格的中國本土原研新藥，實(shí)現(xiàn)了中國抗癌新藥“零的突破”。

對于臨床急需品種加快進(jìn)口引進(jìn)，也使我國藥品結(jié)構(gòu)和供給格局發(fā)生重大變化。由于前幾年創(chuàng)新品種研究開發(fā)的積累，上百個化學(xué)藥、生物技術(shù)藥的新藥處于不同階段的臨床試驗(yàn)之中，加之對外開放和臨床新藥需求及審評改革加快，也吸引了外企到中國申請新藥，預(yù)計將會連續(xù)提升我國新藥上市的數(shù)量和質(zhì)量。

政策導(dǎo)向促新藥審評審批改革

經(jīng)過“十一五”“十二五”“十三五”的政策引導(dǎo)，我國生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)創(chuàng)新發(fā)展初見成效。除部分醫(yī)藥產(chǎn)能被限制和淘汰外，《結(jié)構(gòu)調(diào)整指導(dǎo)目錄（2019年）》也發(fā)布了一批鼓勵類醫(yī)藥產(chǎn)能。

一是擁有自主知識產(chǎn)權(quán)的新藥開發(fā)和生產(chǎn)；天然藥物的開發(fā)和生產(chǎn)；滿足我國重大、多發(fā)性疾病防治需求的通用名藥物首次開發(fā)和生產(chǎn)；藥物新劑型、新輔料、兒童藥、短缺藥的開發(fā)和生產(chǎn)；鼓勵系統(tǒng)控制等技術(shù)、基本藥物質(zhì)量和生產(chǎn)技術(shù)提升及降低成本、節(jié)能降耗減排技術(shù)及新型藥物制劑技術(shù)。

二是重大疾病防治疫苗、抗體藥物、基因治療藥物、細(xì)胞治療藥物、重組蛋白質(zhì)藥物、核酸藥物，細(xì)胞產(chǎn)品、大規(guī)模藥用多肽和核酸合成、抗體偶聯(lián)、診斷用酶等酶制劑，采用現(xiàn)代生物技術(shù)改造傳統(tǒng)生產(chǎn)工藝。鼓勵新型藥用包裝材料與技術(shù)的開發(fā)和生產(chǎn)應(yīng)用。

三是新型醫(yī)用診斷設(shè)備和試劑、數(shù)字化醫(yī)學(xué)影像、人工智能、高端放射治療設(shè)備、手術(shù)機(jī)器人等開發(fā)應(yīng)用。加速高端制藥設(shè)備開發(fā)與生產(chǎn)、透皮吸收和粉霧劑等新型制劑生產(chǎn)設(shè)備、中藥高效提取和連續(xù)化生產(chǎn)技術(shù)及裝備的發(fā)展。

近幾年，國家出臺了很多政策深化藥品審評審批制度改革，國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心（CDE）也對藥品審評進(jìn)行了一系列改革。藥審改革是一項(xiàng)系統(tǒng)工程，需要各部門協(xié)同行動，共同推動新藥及時進(jìn)入臨床用藥目錄、招標(biāo)采購環(huán)節(jié)、醫(yī)保報銷范疇等，真正讓百姓享受到改革的紅利。

一是提出了解決藥品注冊申請積壓、仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價、立卷審查制度、開展臨床試驗(yàn)核查、審評信息公開等要求；同時以促進(jìn)產(chǎn)業(yè)轉(zhuǎn)型升級和創(chuàng)新發(fā)展為目的，以鼓勵創(chuàng)新為核心，提出優(yōu)先審評、藥品上市許可持有人、項(xiàng)目管理、溝通交流及專家咨詢委員會等改革舉措。在保證藥品安全的前提下，藥審流程繼續(xù)優(yōu)化、簡化。2019年1～9月，CDE共承辦藥品審評任務(wù)6018件，完成審評任務(wù)5831件，平均按時限完成率為92.41%。CDE首次實(shí)現(xiàn)連續(xù)9個月按時限完成率超過90%。

二是實(shí)行優(yōu)先審評制度，積極鼓勵創(chuàng)新藥發(fā)展。對境外已上市臨床急需進(jìn)口新藥開展優(yōu)先審評，制定工作程序，完善內(nèi)部優(yōu)先審評審批系統(tǒng)建設(shè)，從定期每月優(yōu)先審核轉(zhuǎn)變?yōu)殡S到隨審，大大提高了審核效率，切實(shí)保障了具有臨床價值的品種可以盡早納入優(yōu)先審評。

三是把防治艾滋病、惡性腫瘤、重大傳染病和罕見病等疾病的創(chuàng)新藥及兒童用藥、老年人特有和多發(fā)疾病用藥等17種藥品都列入優(yōu)先審評審批范圍。藥企提出申請后，只要專家評估認(rèn)為符合這17種情形，經(jīng)過社會公示且沒有反對意見，就會被列入加快審評審批藥品目錄，專人負(fù)責(zé)跟蹤，幫助推動盡快上市。進(jìn)口化學(xué)藥品上市前注冊檢驗(yàn)改為上市后監(jiān)督抽樣，不作為進(jìn)口驗(yàn)放條件。

四是開展一致性評價工作，提高仿制藥質(zhì)量。首先，建立一致性評價工作程序，明確了一致性評價受理審評、檢查檢驗(yàn)的基本流程，確定了一致性評價的正式受理時間。其次，制定上市藥品目錄集，通過仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價的藥品均納入《中國上市藥品目錄集》。第三，推進(jìn)參比制劑的遴選和采購。自開展一致性評價工作以來，我國已正式發(fā)布了22批參比制劑目錄，共1899個品規(guī)。最后分類梳理289個基藥品種情況，明確評價方法。CDE對289個基藥品種逐一進(jìn)行深入調(diào)研，分類處理，分別施策，研究匯總了289個基藥目錄品種中建議可調(diào)出基藥目錄以及建議鼓勵仿制的品種清單。

中國醫(yī)藥出海走向世界

回顧近十年中國醫(yī)藥出海發(fā)展的勢頭，已經(jīng)初步形成仿制藥、改良新藥、創(chuàng)新藥三個前進(jìn)方陣。

21世紀(jì)初還有幾家將制劑出口做得風(fēng)生水起的企業(yè)，如華海藥業(yè)、恒瑞醫(yī)藥、海正藥業(yè)，紛紛通過簡化新藥申請（ANDA）實(shí)現(xiàn)了仿制藥在美國上市，按照歐美GMP標(biāo)準(zhǔn)設(shè)計的廠房為大規(guī)模外銷做足了準(zhǔn)備。近十年，我國企業(yè)在美國注冊小分子化學(xué)仿制藥總數(shù)已超過400個。浙江的華海（美國）國際有限公司下屬銷售公司SolcoHealthcare2018年實(shí)現(xiàn)全美仿制藥處方量增速第一，同時進(jìn)入美國仿制藥銷售額增幅前十強(qiáng)，成為制劑出口“大豐收”的有力證明之一，華海藥業(yè)也成為至今在美國注冊產(chǎn)品最多的中國企業(yè)。

2018年進(jìn)入美國市場的仿制藥高達(dá)100個，其走向世界的步伐不斷加快。

2019年3月，石藥集團(tuán)公告馬來酸左旋氨氯地平片向美國FDA提交新藥申請（NDA），這是中國藥企向美國FDA提交的第一個NDA。

20多天后，綠葉制藥宣布向美國FDA提交利培酮微球注射劑Rykindo的NDA。

中國制藥出海，無論是中藥、仿制藥，還是創(chuàng)新藥，企業(yè)在摸索和熟悉海外市場的法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)中均獲得成功。隨著中國和全球的融合度不斷增強(qiáng)，出海的模式也變得越來越多元，如將項(xiàng)目的海外開發(fā)權(quán)益許可授予海外公司與其聯(lián)合開拓國際市場、對國外創(chuàng)新藥企業(yè)進(jìn)行股權(quán)投資等，也為中國企業(yè)走向世界的戰(zhàn)略策略積累了豐富的經(jīng)驗(yàn)。2019年，百濟(jì)神州生物藥在美國獲得批準(zhǔn)進(jìn)入臨床試驗(yàn)，還有幾十個細(xì)胞治療產(chǎn)品在美國申請進(jìn)入臨床研究。

新藥研發(fā)具有高投入、高風(fēng)險、低成功率的特點(diǎn)，是一個循序漸進(jìn)、日積月累的高技術(shù)行業(yè)，只有“水到渠成”，而非一朝一夕之功。只有在投資拓展、立項(xiàng)策略、申報策略以及基礎(chǔ)研究等方面，形成合力和持續(xù)增強(qiáng)原創(chuàng)能力，盡早上市更多國際市場認(rèn)同的首創(chuàng)藥物，中國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)才能真正走向世界。

臨床療效是金標(biāo)準(zhǔn)

2019年的統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，歐美批準(zhǔn)的創(chuàng)新藥133種，其中諾華以獲批10個創(chuàng)新藥而位居全球新藥研發(fā)排行榜首位。我國恒瑞醫(yī)藥、豪森藥業(yè)均有兩個創(chuàng)新藥獲批，位列中美歐市場獲批創(chuàng)新藥企業(yè)前20強(qiáng)，這證明我國已進(jìn)入藥品創(chuàng)新研發(fā)世界第二梯隊(duì)。

截至2019年12月28日，美國FDA共批準(zhǔn)了48個創(chuàng)新藥（37個新分子實(shí)體和11個生物制品），其中28個在美國首次批準(zhǔn)，相比2018年少11個。歐盟藥品管理局共批準(zhǔn)了37個創(chuàng)新藥，相比2018年少27個。國家藥品監(jiān)督管理局共批準(zhǔn)了48個創(chuàng)新藥（世界首次批準(zhǔn)的5個，比美國少23個、比日本少6個）。中國2019年批準(zhǔn)的48個新藥中，有31個來自跨國藥企，外企仍然是最大贏家，僅有11個新藥來自國內(nèi)藥企。

優(yōu)先審評成為“主流”

為加速臨床急需藥物上市，美國FDA采用優(yōu)先多種審評審批的監(jiān)管方法以加快新藥研發(fā)和審批。2019年已批準(zhǔn)的48個新藥中，共有30個新藥（63%）至少獲得四大快速資格中的一種。25個新藥獲得了孤兒藥資格，有25個被認(rèn)定為優(yōu)先審評，均占52%。突破性治療認(rèn)定批準(zhǔn)的藥品有Zulresso、Balversa、Polivy、Turalio和Rozlytrek，占10.4%。全球范圍內(nèi)共有62個首次獲批的抗癌新藥，分布于16個腫瘤適應(yīng)證的治療領(lǐng)域，主要集中在美國（10個）、日本（3個）和中國（3個）。這些藥物適應(yīng)證分布較分散，其中血液領(lǐng)域有8個新藥獲批。因治療的急需性和現(xiàn)有療法的低有效性原因，各國藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)紛紛利用政策紅利加快藥物進(jìn)入市場的速度。16個腫瘤領(lǐng)域獲批新藥中，15個獲優(yōu)先審評、7個獲孤兒藥資格認(rèn)定、8個獲突破性療法認(rèn)定。

美國FDA的優(yōu)先審批有利于臨床所需的新藥及早上市，也是企業(yè)設(shè)法早日獲得回報的渠道。幾年前，美國國會就擔(dān)憂新藥上市后的安全和療效問題。PharmExec雜志曾發(fā)表文章懷疑這一制度，因?yàn)樗幬锸欠窨色@得6個月的優(yōu)先審評資格原本應(yīng)由美國FDA根據(jù)該藥物是否是孤兒藥、突破性藥物或者是否滿足醫(yī)療需求綜合評價后確定，否則就破壞了美國FDA的評價體系，為其監(jiān)管流程添加了負(fù)擔(dān)。

以2019年為例，美國FDA批準(zhǔn)的48個新藥中，超過20個（43%）是在第四季度獲批，12月份獲批有7個，遠(yuǎn)高于平均月度水平。根據(jù)《華爾街日報》2020年1月3日報道，美國哈佛商學(xué)院研究表明：在年底批準(zhǔn)的藥物或許會帶來更多的住院治療事件、危及生命事件，甚至死亡風(fēng)險。對于美國FDA在年底批準(zhǔn)的新藥，科學(xué)家也擔(dān)憂會有更高的安全性風(fēng)險。

醫(yī)藥創(chuàng)新研發(fā)的回報率逐年下降

創(chuàng)新研發(fā)過程在很大程度上具有商業(yè)風(fēng)險，投資有回報才能促使投資者、企業(yè)家有從事研發(fā)的積極性。據(jù)統(tǒng)計，2000年以來投資回報率在快速下降，回報率從2000年20%，降到2010年10.9%、2016年3.7%、2018年的1.9%。也就是說，從在2000年時的5年后可以收回投資成本，經(jīng)過近20年的變化，需要花費(fèi)近50年才能收回投資成本，這其中的原因有研發(fā)成本虛高、臨床價值難認(rèn)可、新藥價高難以承受等因素。

過去20年間，新藥研發(fā)成本快速增長，從不足15億美元上升到現(xiàn)在的26億美元?！犊茖W(xué)》雜志2018年發(fā)布了一個調(diào)查報告，列舉了4個醫(yī)藥研發(fā)公司的研發(fā)資金投入和運(yùn)營推廣資金投入的數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)后者明顯高于前者。這4家公司的平均總投入是237億美元，而其中運(yùn)營投入為135億美元，真正研發(fā)投入僅102億美元。

此外，資金和投入回報失調(diào)迫使藥企調(diào)整創(chuàng)新戰(zhàn)略。2019年12月，賽諾菲宣布停止糖尿病藥物的研發(fā)工作，并緊縮開支和調(diào)整供應(yīng)鏈，到2022年擬節(jié)省22億美元的研發(fā)開支。安進(jìn)也宣布退出中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病藥物的研發(fā)，繼而與百濟(jì)簽訂了27億美元的合作合同以共同開發(fā)腫瘤藥物。默沙東宣布因企業(yè)重組改造項(xiàng)目裁員，法國的研發(fā)裁員超過1/3。除默沙東外，2019年以來跨國藥企裁員的消息不斷。

政府為減輕醫(yī)保負(fù)擔(dān)，導(dǎo)向鼓勵使用仿制藥，從而擠占創(chuàng)新藥的市場份額。各國政府均將一定比例GDP的資金用于國民醫(yī)療服務(wù)開支，并根據(jù)政府和個人的負(fù)擔(dān)能力確定醫(yī)保報銷比例和范圍。從美國這幾年的處方量統(tǒng)計來看，91%為仿制藥處方，僅9%為創(chuàng)新（專利）藥。而這一政策不但擠占了新藥市場，也影響了新藥的回報率。美國鼓勵使用仿制藥政策，每年可節(jié)約2600億美元的開支。德國和英國的仿制藥處方量分別是82%和73%，專利藥分別為18%和27%。

醫(yī)藥創(chuàng)新的“核心目標(biāo)”是臨床療效

臨床試驗(yàn)失敗的原因在不同階段有所不同。有文獻(xiàn)對Ⅰ期臨床試驗(yàn)和Ⅱ期臨床試驗(yàn)失敗案例分析發(fā)現(xiàn)，Ⅰ期臨床試驗(yàn)失敗最多的原因是安全性，因有效性失敗的比例不足9%（14/157）；到Ⅱ期臨床試驗(yàn)，失敗最多的原因是有效性，比例達(dá)35%（31/89）；而到了Ⅲ期臨床試驗(yàn)，有效性作為最主要的失敗原因，占比高達(dá)55%。

在廣泛臨床應(yīng)用中，即使已經(jīng)批準(zhǔn)上市的新藥也不可能對患者100%有效。2019年7月，英國醫(yī)學(xué)雜志（BMJ）分析自2011年以來在歐洲上市的216個新藥的療效，認(rèn)為只有1/4的新藥的療效超過了現(xiàn)有市場的藥物，而3/4的藥物療效基本微弱，或無療效。

失敗的臨床試驗(yàn)對研究者和等待新藥上市的患者產(chǎn)生了重大的影響。15個臨床試驗(yàn)失敗案例中包括不同公司的項(xiàng)目，如2019年諾華投資了3項(xiàng)最大的失敗案例，而AbbVie和Biogen、Eisai則投資了兩項(xiàng)失敗試驗(yàn)。從技術(shù)上講，此名單囊括了從小分子到生物制劑、疫苗、基因療法和基因編輯等方面的藥物。

如治療神經(jīng)膠質(zhì)瘤的Depatux-M因在Ⅲ期-1臨床試驗(yàn)，因患者效果達(dá)不到預(yù)期而失敗。目前，患者大多接受了外科手術(shù)和化/放療，但前景仍然黯淡，平均生存時間僅為12～18個月，診斷后僅有5%的存活率。

又如Biogen和Eisai公司聯(lián)合研制的BACE抑制劑Elenbecestat治療阿爾茨海默癥藥物于2018年9月暫停了試驗(yàn)。該藥被設(shè)計為阻止參與形成淀粉樣β肽的酶，是數(shù)十種失敗的靶向淀粉樣蛋白藥物中的一種。由于安全性和有效性問題，其研究被擱置，甚至還可能導(dǎo)致癥狀惡化。此外，藥害事件是全球關(guān)注的重大問題。據(jù)媒體2018年8月報道，現(xiàn)在處于極度抵制阿片類藥物時期，美國因止痛藥濫用而導(dǎo)致死亡人數(shù)增加已經(jīng)影響到人均壽命。2017年約有67000人死于處方藥濫用，所以美國FDA嚴(yán)控此類藥物開發(fā)。如經(jīng)過近15年的臨床前和臨床研發(fā)的新藥NKTR-181（Loxicodegol），從安全角度考慮，在2019年1月初被美國FDA投票否決上市申請。（摘自中國醫(yī)藥科技出版社《論生物醫(yī)藥發(fā)展（2011—2020年文集）》，文中數(shù)據(jù)均為截稿時間數(shù)據(jù)）

(責(zé)任編輯：劉思慧)