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2021年1月，博雅輯因針對(duì)輸血依賴型β地中海貧血的CRISPR/Cas9基因編輯療法產(chǎn)品ET-01的臨床試驗(yàn)申請(qǐng)（IND）獲國(guó)家藥監(jiān)局藥品審評(píng)中心批準(zhǔn)。ET-01療法成為我國(guó)首個(gè)獲批開(kāi)展臨床試驗(yàn)的基因編輯療法產(chǎn)品和造血干細(xì)胞產(chǎn)品。

定義及分類

基因編輯是指對(duì)目標(biāo)基因進(jìn)行刪除、替換、插入等操作，以獲得新的功能或表型。基因編輯是生命醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的革命性技術(shù)，基因編輯技術(shù)的開(kāi)發(fā)及應(yīng)用使得生物體的遺傳改造進(jìn)入了前所未有的深度與廣度，其臨床轉(zhuǎn)化也正在全球范圍內(nèi)高速推進(jìn)。基因編輯技術(shù)主要可分為ZFN技術(shù)、TALEN技術(shù)、CRISPR/Cas技術(shù)及RNA編輯技術(shù)。

鋅指核酸酶技術(shù)（Zinc Finger Nucleases，ZFNs）被稱為第一代基因編輯技術(shù)。ZFNs技術(shù)的優(yōu)勢(shì)為基因修復(fù)方式多樣、精準(zhǔn)更換基因、對(duì)基因表達(dá)強(qiáng)度影響較小。ZFNs技術(shù)自問(wèn)世至今因?qū)＠怄i無(wú)大規(guī)模應(yīng)用，且無(wú)突破性進(jìn)展。

轉(zhuǎn)錄激活子樣效應(yīng)子介導(dǎo)核酸酶技術(shù)（TALE Nucleases，TALENs），作為ZFNs技術(shù)的一種替代物迅速出現(xiàn)，TALENs技術(shù)用于基因組編輯和引入靶向DSBs。對(duì)于相同的靶點(diǎn)，TALENs有著與ZFNs相同的切割效率，但是毒性通常比ZFNs低，并且其構(gòu)建也比ZFNs容易。

Cas9核酸內(nèi)切酶相關(guān)的成簇的規(guī)律間隔的短回文重復(fù)序列（CRISPR-Cas9）技術(shù)是第三代基因編輯技術(shù)。CRISPR/Cas系統(tǒng)原本是細(xì)菌和古菌進(jìn)化出來(lái)用于抵御外來(lái)病毒及質(zhì)粒DNA的適應(yīng)性免疫系統(tǒng)，目前研究最多、進(jìn)展最快、應(yīng)用最廣的是第二大類中的II型（CRISPR/Cas9）。CRISPR-Cas9被Nature列為2013年年度十大科技進(jìn)展之一。與ZFNs技術(shù)和TALENs技術(shù)相比，CRISPR系統(tǒng)是輕量級(jí)的基因編輯系統(tǒng)，并且CRISPR/Cas9的設(shè)計(jì)簡(jiǎn)單、成本低，對(duì)于相同的靶點(diǎn)，CRISPR/Cas9有相當(dāng)甚至更好的靶向效率。

此外還有RNA編輯技術(shù)。DNA編輯是對(duì)遺傳信息永久的改變，因此DNA編輯必須既安全又有效地進(jìn)行。相比之下，RNA堿基編輯是可逆的，且編輯效果與劑量有關(guān)。RNA編輯技術(shù)提供了修復(fù)突變的新方法，正逐漸成為基因編輯技術(shù)重要的組成部分。

基因編輯技術(shù)在問(wèn)世20年后尚未在臨床上規(guī)模化應(yīng)用，原因在于ZFNs技術(shù)受專利封鎖，而TALENs技術(shù)和CRISPR/Cas9技術(shù)出現(xiàn)時(shí)間較短。雖然當(dāng)下TALENs在臨床上應(yīng)用更廣泛，但CRISPR/Cas9優(yōu)勢(shì)更突出，其系統(tǒng)設(shè)計(jì)簡(jiǎn)便、可實(shí)現(xiàn)多基因編輯。由于CRISPR/Cas9問(wèn)世時(shí)間較短，評(píng)估其臨床應(yīng)用風(fēng)險(xiǎn)需要時(shí)日，但在未來(lái)CRISPR/Cas9切割元件的優(yōu)化趨勢(shì)下，以CRISPR/Cas9為代表的CRISPR技術(shù)或?qū)⒅鲗?dǎo)基因編輯技術(shù)的未來(lái)。

應(yīng)用潛力

基因編輯技術(shù)在農(nóng)業(yè)、畜牧業(yè)及醫(yī)學(xué)領(lǐng)域有廣闊的應(yīng)用空間，在技術(shù)的持續(xù)拓展及延伸下，基因編輯技術(shù)將帶來(lái)巨大的社會(huì)價(jià)值與經(jīng)濟(jì)價(jià)值。

在畜牧業(yè)/農(nóng)業(yè)等生物技術(shù)領(lǐng)域，基因組編輯技術(shù)可以用來(lái)改良動(dòng)植物品種，提供高產(chǎn)、優(yōu)質(zhì)、安全的食品。

在疾病防治和精準(zhǔn)醫(yī)療等醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，基因編輯技術(shù)當(dāng)前主要被用于尚無(wú)有效治療方法、嚴(yán)重威脅生命的疾病。同時(shí)，基因編輯技術(shù)有望為近6,000種尚無(wú)有效治療方法的人類遺傳疾病帶來(lái)治療方法，乃至治愈希望。

臨床探索

基因編輯療法是基因編輯技術(shù)的治療模式，以期積極地改變患有嚴(yán)重威脅生命疾病的患者的生活。大多數(shù)基因編輯療法專注于單基因罕見(jiàn)病和腫瘤免疫治療方面的應(yīng)用，但學(xué)術(shù)界已開(kāi)始拓展更廣泛的應(yīng)用領(lǐng)域。

CRISPR/Cas技術(shù)在基因編輯的臨床數(shù)量增加，基因編輯技術(shù)相關(guān)的臨床試驗(yàn)正在推動(dòng)包括眼疾、遺傳性疾病及腫瘤在內(nèi)的多個(gè)治療領(lǐng)域的發(fā)展。例如，Sangamo Therapeutics開(kāi)發(fā)的ST-400和BIVV003（臨床I/II期）通過(guò)編輯BCL11A來(lái)增強(qiáng)胎兒血紅蛋白；Editas Medicine和Allergan開(kāi)發(fā)的EDIT-101（臨床I/II期）使用CRISPR–Cas9來(lái)剪切Leber先天性黑蒙癥10型（LCA10）失明患者的一部分突變CEP290，從而迫使機(jī)體產(chǎn)生功能蛋白，達(dá)到恢復(fù)視力的效果。

結(jié)合基因編輯療法的特點(diǎn)，在梳理基因編輯療法在研/已上市的管線后可見(jiàn)，基于基因編輯技術(shù)的體外療法目前主要在鐮刀型細(xì)胞貧血癥（SCD）與β地中海貧血疾病領(lǐng)域，ZFN技術(shù)與CRISPR技術(shù)也均有涉及，目前處于臨床研究階段。

邊界與紅線

國(guó)際共識(shí)認(rèn)為，基因編輯絕不能用于生殖目的。2020年，專家學(xué)者在NIH發(fā)布《Experts Conclude Heritable Human Genome Editing Not Ready for Clinical Applications》，要求國(guó)際暫停人類遺傳性或種系基因組編輯的臨床用途。

2021年3月16日，國(guó)家衛(wèi)生健康委官網(wǎng)就《涉及人的生命科學(xué)和醫(yī)學(xué)研究倫理審查辦法（征求意見(jiàn)稿）》公開(kāi)征求意見(jiàn)，其中指出，所有涉及人的生命科學(xué)和醫(yī)學(xué)研究活動(dòng)，均應(yīng)當(dāng)接受倫理審查。除此前規(guī)定的醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)，高等學(xué)校、科研院所等開(kāi)展涉及人的生命科學(xué)和醫(yī)學(xué)研究倫理審查工作也納入應(yīng)當(dāng)接受倫理審查范圍中。（頭豹研究院 郝世超）

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