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發展歷史

皮膚是人體最大的器官，成年人的皮膚面積在1.5m2~2.0m2。藥物通過皮膚局部治療的歷史，可追溯到人類最古老的醫學記錄。例如，在古埃及和古巴比倫醫學中（公元前3000年左右）使用由植物、動物或礦物提取物組成的藥膏、藥水甚至貼片就很普遍[1]。

自人類起源以來，古埃及人用美容油（如蓖麻、橄欖和芝麻油）、脂肪、煙熏味（如苦杏仁、薄荷和迷迭香煙熏）和其他成分制成化妝品和皮膚產品，如乳霜、潤發油、胭脂、粉末，以提供抗感染的防御作用[2]。古代歐洲人應用乳香來消除頭部疼痛，以及將產品涂在腹部，以消除由寄生蟲引起的疼痛。中國古代（約公元前2000年）的藥用膏藥亦是透皮貼劑的早期產品。這些早期的制劑通常包含多種天然草藥成分，這些成分分散在天然膠基橡膠基質中，該膠基基質被施加到由織物或紙制成的載體材料上。

但在20世紀下半葉，透皮吸收給藥系統才成為一種普遍的做法，當時開發的給藥技術通過皮膚的精確且可重復的給藥以實現全身作用。

透皮貼劑最新應用

透皮吸收可使藥物避免胃腸道或肝臟中的首關化學或酶促降解，比如硝酸甘油軟膏治療心絞痛，比舌下和口服藥物有更持久的血藥濃度。1973年，Alza Corporation申請了一項基于其局部速率控制膜含藥貼片概念的美國專利，可控制全身給藥血管擴張劑（如硝酸甘油），實例是儲器內的藥物可以與運輸劑混合以輔助藥物的輸送。20世紀80年代初，Key Pharmaceuticals和Searle Laboratories公開了兩種不同的硝酸甘油透皮系統設計：一種包含硝酸甘油的水溶性聚合物擴散基質和一種微密封墊，其在疏水性溶劑中具有一種包含硝酸甘油的聚合物基質，以增強硝酸甘油的運輸和擴散。與這些專利相關的是，三種結構和劑量不同的硝酸甘油透皮貼劑于1981年進入美國市場，用于預防和治療心絞痛[4]。由于臨床研究證明硝酸甘油會在持續遞送時失活，因此必須每天使用一次，兩次使用之間間隔12小時。后來的一項專利聲稱，將乙醇作為滲透促進劑添加到透皮硝酸甘油系統中，可使硝酸甘油的皮膚通量達到至少40μg·cm?2·h?1 。在美國，Key Pharmaceuticals最終開發了一種僅在黏合劑中包含該藥物的貼劑，這是第一個成功的此類商業貼劑，該貼劑占據了硝酸甘油市場的最大份額。

除了針對藥物研發的透皮吸收貼劑以外，對于維生素以及微量元素等經皮吸收方面的基礎研究也開展了不少。例如，透皮遞送治療量的維生素D₃，用以克服其可變的口服生物利用度，特別是對于脂肪吸收不良的人。這種遞送途徑的主要挑戰是克服皮膚的屏障特性，特別是對于親脂性很高的化合物，例如維生素D₃。該研究體外評估了不同滲透促進劑的作用，如油酸、十二烷基胺、乙醇、丙二醇中的油酸、肉豆蔻酸異丙酯、辛基十二烷醇和丙二醇中的油醇在遞送維生素D₃方面的效果。此外，對維生素B₁₂的經皮吸收也有相應的研究。維生素B₁₂缺乏癥如果不及時治療可能會導致惡性貧血和神經損傷，目前可以通過口服或肌肉內途徑用氰鈷胺素來治療維生素B₁₂缺乏癥。然而，這些途徑的吸收以及耐受性問題促使科研人員研究皮膚作為替代給藥部位。由于皮膚最外層的屏障角質層（SC），通過皮膚的遞送僅限于小的和中等親脂性的分子。有體外研究了不同的增強技術、化學增強劑（乙醇、油酸、丙二醇）、離子電滲療法（陽極離子電滲療法）和微針（可溶性麥芽糖微針）的效果，可以克服這一障礙并改善氰鈷胺素的遞送[5]。不同化學增強劑配方的研究表明，乙醇和油酸可減少滯后時間，而丙二醇基配方則可增加滯后時間。含有乙醇（50％）、油酸（10％）和丙二醇（40％）的制劑顯示出最大的遞送改善[6]。與被動對照組相比，離子電滲療法和微針治療也可提高滲透水平。對于這些增強方法，可以進一步探索以開發替代治療方案。2018年，英國LIS MEDICAL開發了一種新型雙極性吸收分子應用于維生素貼劑并且在歐美進行銷售。

近年來國外開展了許多維生素經皮吸收的臨床研究。Dalal等人的一項研究結果表明，維生素D的經皮途徑是安全的并且可以提高維生素D的含量，該途徑是補充維生素D的另一種途徑[7]。

此外，美國正在進行的一項臨床研究對象為將經歷套管胃切除術或胃旁路手術的患者。納入的患者可以選擇使用含有多種維生素的貼片，用于術后補充維生素和礦物質的補充劑；另一部分患者將在手術后使用口服維生素。該研究的主要療效終點為血清B₁₂、葉酸濃度以及血清鈣、鋅、銅、鐵以及便秘綜合征和腹瀉綜合征的情況[8]。此研究正在進行中，相信未來將有更多的臨床數據披露。

透皮吸收技術對全身治療的潛在功效和適用性主要由血藥水平-時間曲線決定，可與腸胃外給藥進行比較或預測。血液中的藥物濃度取決于局部釋放到體內的藥物量。經皮吸收藥物在通過真皮或者皮下的微循環進入人體血液系統產生臨床效果。未來經皮膚或者黏膜給藥技術將應用于更多適合通過皮膚吸收的藥物或者營養成分，其用藥方便、吸收效果好、不刺激胃腸道、不受首關效應影響等特點，將運用在更廣闊的治療領域中。（程少為 清華大學附屬垂楊柳醫院 ）

參考文獻：

[1]. Geller MJ (2010). Ancient Babylonian Medicine, 1st edn. Wiley-Blackwell: Malden, MA.

[2]. Coleman JW (2001). Nitric oxide in immunity and inflammation.Int Immunopharmacol 1: 1397–1406.

[3]. Dasta JF, Geraets DR (1982). Topical nitroglycerin: a new twist to an old standby. Am Pharm NS22: 29–35

[4]. Sablotsky S, Questel JM, Thompson JA (1993). Adhesive transdermal dosage. US Patent 5,186,938, Key Pharmaceuticals, Inc.

[5]. Cho-A Lee（2017）Enhancement of skin permeation of vitamin C using vibrating microneedles. Transl Clin Pharmacol 2017;25(1):15-20

[6]. Ahmed Alsaqr (2015) Investigating Transdermal Delivery of Vitamin D3. AAPS PharmSciTech. Vol. 16, No. 4, August 2015.

[7]. Dalal A.Bubshait. Topical vitamin D3: A randomized controlled trial (RCT) Clinical Nutrition ESPEN 27 (2018) 16-19

[8]. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03360435

(責任編輯：劉思慧)