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上海有機(jī)所揭示α-syn家族性遺傳突變導(dǎo)致帕金森病的機(jī)理

2021-05-13 14:16
作者：
來源：中國(guó)科學(xué)院官網(wǎng)

　　5月11日，中國(guó)科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所生物與化學(xué)交叉中心劉聰課題組與何凱雯課題組合作完成的研究成果Wild-type α-synuclein inherits the structure and exacerbated neuropathology of E46K mutant fibril strain by cross-seeding，在線發(fā)表在PNAS上。研究發(fā)現(xiàn)，α-突觸核蛋白（α-synuclein, α-syn）的家族性突變E46K誘導(dǎo)其形成具有比野生型（wild-type，WT）纖維更強(qiáng)病理毒性的病理性纖維，導(dǎo)致小鼠出現(xiàn)早發(fā)性運(yùn)動(dòng)缺陷。E46K纖維可通過交叉接種（cross-seeding）的方式，誘導(dǎo)WT α-syn形成類似E46K的纖維結(jié)構(gòu)（hWTcs纖維），且hWTcs纖維可誘發(fā)小鼠表現(xiàn)出類似E46K纖維的病理特征和早發(fā)運(yùn)動(dòng)障礙。該研究為理解α-syn纖維形成的選擇性以及家族性帕金森病（familial Parkinson’s disease，fPD）的致病機(jī)理提供了新視角。

　　α-Syn病理性淀粉樣纖維聚集是帕金森病（Parkinson’s disease，PD）的主要病理性標(biāo)志。α-Syn病理性纖維的形成及其在細(xì)胞間的擴(kuò)散與PD的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。目前，在fPD中，研究已發(fā)現(xiàn)八個(gè)α-syn的常染色體顯性遺傳突變位點(diǎn)。由α-syn不同點(diǎn)突變引起的fPD通常具備早發(fā)性且病程發(fā)展迅速等特點(diǎn)，但其致病機(jī)理尚不清楚。劉聰課題組前期研究發(fā)現(xiàn)α-syn不同位點(diǎn)的突變（如E46K、A53T等）能夠誘導(dǎo)α-syn形成結(jié)構(gòu)有別于WT的病理纖維。然而，α-syn蛋白纖維結(jié)構(gòu)多態(tài)性與疾病高度異質(zhì)性之間的關(guān)聯(lián)是什么？α-Syn病理性纖維結(jié)構(gòu)多態(tài)性是如何被選擇性誘導(dǎo)產(chǎn)生？早發(fā)性fPD中，雜合體病人體內(nèi)同時(shí)存在的突變型和野生型α-syn在病程發(fā)生發(fā)展中如何作用？這些均是該領(lǐng)域內(nèi)尚未解決的重要科學(xué)問題。

研究中，科研人員通過腦立體定位注射α-syn病理性纖維構(gòu)建出PD小鼠模型，發(fā)現(xiàn)E46K纖維能夠引發(fā)小鼠早發(fā)性運(yùn)動(dòng)缺陷，且在小鼠腦內(nèi)引發(fā)內(nèi)源α-syn形成大量病理性聚集體。相比于WT α-syn纖維，E46K纖維誘導(dǎo)內(nèi)源性α-syn產(chǎn)生更多尺寸更小的聚集體且多分布于神經(jīng)突而非胞體，該聚集體傳播到相連腦區(qū)如黑質(zhì)也更高效，顯示出更強(qiáng)的流動(dòng)性和細(xì)胞間傳播的能力。研究顯示，在體外用E46K纖維作為種子能夠有效地誘導(dǎo)WT α-syn形成類似于E46K纖維結(jié)構(gòu)的纖維（圖1），且同樣能在體內(nèi)引起類似E46K纖維的病理變化。

研究進(jìn)一步從注射E46K纖維的PD小鼠腦內(nèi)提取出內(nèi)源誘導(dǎo)產(chǎn)生的α-syn纖維聚集體，并進(jìn)行體外擴(kuò)增。研究運(yùn)用原子力顯微鏡表征發(fā)現(xiàn)E46K誘導(dǎo)小鼠內(nèi)源WT α-syn產(chǎn)生的纖維拷貝了E46K纖維的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)。以上體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)結(jié)果均表明，E46K纖維能夠通過cross-seeding作用把其病理構(gòu)象傳遞給WT α-syn，從而共同作用引起早發(fā)性PD。由于目前發(fā)現(xiàn)的包括E46K在內(nèi)的大部分α-syn的家族性突變均是雜合突變，故在病人體內(nèi)WT與突變型α-syn蛋白共同存在。該研究有助于全面理解fPD致病機(jī)理（圖2）。　　　　

上海有機(jī)所研究員劉聰和何凱雯為論文的共同通訊作者，博士研究生龍厚芳和鄭瑋彤為論文的共同第一作者。研究工作得到國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、國(guó)家自然科學(xué)基金委員會(huì)和上海市科學(xué)技術(shù)委員會(huì)等的資助。北京大學(xué)冷凍電鏡平臺(tái)對(duì)該工作提供了設(shè)施支持。

圖1.E46K纖維體外交叉接種WT α-syn蛋白，形成與E46K纖維類似的結(jié)構(gòu)