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4月10日，賽諾菲以4.7億美元收購了一家擁有專有的mRNA遞送技術的初創公司Tidal Therapeutics，引起了行業的極大關注。

mRNA又稱為信使RNA，是由DNA的一條鏈為模板轉錄而來，攜帶遺傳信息，能指導蛋白質合成的一類單鏈核糖核酸。mRNA于20世紀60年代首次被科研人員發現，現在已成為備受矚目的基礎學科和應用研究領域。對mRNA的理解也一直在變化，從作為DNA到蛋白的中間物，到認為它是在所有生命器官中調節基因功能的多功能分子。基于這些變化，出現許多不同類型的基于mRNA的療法。1990年，Wolff等首次報道肌內注射mRNA到小鼠骨骼肌產生編碼蛋白的表達，此后，基于mRNA的治療被廣泛應用，包括腫瘤免疫治療、傳染病疫苗、蛋白替換和細胞基因工程。2001年，離體mRNA轉染樹突狀細胞首次進入臨床試驗。過去二十年間，基于mRNA的臨床試驗已開展數百個。

圖片：mRNA在人體中的作用機制

上圖是mRNA在人體中的作用機制。理論上，mRNA擁有能夠合成任意一種蛋白質的潛力，由于其具有經濟、安全、快速、靈活等特點，mRNA藥物在傳染病預防、癌癥和包括罕見病在內的多種疾病治療領域具有巨大的應用潛力。

圖片：mRNA藥物的作用機理

將mRNA制成疫苗或者藥物，相當于送出一張可以在人體內生成藥物工廠的“施工圖紙”，根據這張圖紙，mRNA可以在細胞內翻譯表達而無需進入細胞核，因此相比于DNA藥物，mRNA藥物并沒有整合人體DNA的風險，也可作用于傳統蛋白藥物（如抗體等）無法觸及的胞內靶點。

但在mRNA被發現的最初幾十年，人們并未將其認可為一類新的藥物。不穩定性和免疫原性等問題阻礙了mRNA的發展，在基因治療中其關注熱度不如DNA。最近幾年，通過在mRNA序列中引入經過修飾的核苷，并開發出RNA遞送系統，這些關鍵問題基本得到解決。許多證據表明，mRNA不僅能介導更優的轉染效率和更長的蛋白表達時間，而且和DNA相比具有更大優勢。一是mRNA無需進入細胞核即可發揮功能，到達細胞質中mRNA即啟動蛋白質翻譯；而DNA需要先入核，然后轉錄成mRNA，這個過程使DNA的效率低于mRNA，因為其功能取決于細胞分裂過程中核被膜的破壞。另外mRNA免疫源性低，不易觸發機體免疫反應，半衰期短、代謝產物純天然，沒有持續累積毒性的風險。二是與DNA和病毒載體相比，mRNA不會插入基因組，而只是瞬時表達編碼蛋白，因此，由于其低插入風險，為藥物研發人員提供了絕佳的安全選擇，很多難成藥的蛋白或胞內蛋白均可由mRNA編碼表達。三是mRNA很容易通過體外轉錄過程合成，這個過程相對廉價，并且可以快速應用于各種療法。因此從制藥行業的角度來看，mRNA是一種非常有潛力的候選藥物，可以滿足基因治療、癌癥治療以及開發疫苗等的需求。

圖片：mRNA藥物研發及生產流程圖

上圖為mRNA藥物研發及生產流程圖。mRNA藥物研發過程類似，研發過程中可進行高通量篩選，研發速度快，因此mRNA藥物的生產工藝可直接放大，成藥速度快。

抗擊新冠肺炎疫情，使mRNA技術一戰成名，國際上mRNA三大公司——Moderna、BioNTech和CureVac也受到極大的關注。全球mRNA技術47%應用于傳染病領域，30%應用于腫瘤治療領域，17%應用于蛋白質替代以及基因治療。目前mRNA藥物的研發以腫瘤疾病與蛋白質替代療法為主，全球范圍mRNA藥物管線數量超過70項。雖然目前國內從事mRNA研發的企業還屈指可數，且都處于起步階段，但疫情也讓國內從事mRNA研發的企業贏得了市場和資本的關注。

2020年7月，斯微生物獲得了3000萬元人民幣A+輪融資，后又獲得西藏藥業3.51億元人民幣的戰略投資。近日，艾博生物也宣布完成了6億元人民幣的B輪融資，這應該是截至目前國內mRNA藥物研發領域獲得的最大單筆融資，而這距離其上一輪1.5億元人民幣融資還不到半年時間。此外，藍鵲生物、厚存納米等公司也取得了一定的進展和合作，國內mRNA制藥正在崛起。

國內布局mRNA領域的制藥公司

數據來源：各公司官網

上表為國內布局mRNA領域的制藥公司。艾博生物是目前國內少數具有mRNA藥物工業化、產業化和美國FDA申報經驗的團隊，所覆蓋的治療領域包括腫瘤免疫、傳染病疫苗、各種由于蛋白表達或功能缺失引起的疾病、通用型及個性化腫瘤疫苗等。

眾多跨國藥企也加快了mRNA藥物的研發速度，輝瑞、賽諾菲、阿斯利康、禮來、基因泰克等大型藥企都在積極布局該領域。4月10日，賽諾菲以4.7億美元收購了一家來自劍橋LabCentral的初創公司Tidal Therapeutics，引起了行業的極大關注。Tidal擁有專有的mRNA遞送技術──納米粒子，該技術具有體內和體外遞送兩種方式。體內遞送即利用納米粒子將mRNA遞送至靶細胞，以實現疾病治療的目的，具有可重復給藥、安全性好的優勢。體外遞送即利用納米粒子將mRNA遞送至選擇的免疫細胞內，對細胞進行基因修飾/重編程（類似CAR-T的改造），增強其免疫/治療特性。目前，Tidal公司正在對該技術進行臨床前研究。

據相關統計，全球累計有超150種mRNA藥物及疫苗研發管線，主要針對傳染病、腫瘤疾病、蛋白質替代與基因治療，目前大多數管線處于早期階段。全球投資者也已意識到mRNA技術領域中的機會：過去五年，約有80多個項目籌集了超過90億美元的資金；與2019年相比，2020年mRNA技術領域的投資金額大幅增加，增幅約70%。隨著mRNA技術的逐步成熟，將進一步吸引資本進入。我國mRNA制藥領域的發展雖起步較晚，但隨著資本市場的投入和更多企業的布局，以及技術的日趨成熟，國內mRNA藥物將會快速崛起，跨入一個新的階段。

(責任編輯：劉思慧)