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青霉素是世界上第一個應用于臨床的抗感染類藥物，經過多年發展，越來越多的抗生素如雨后春筍般涌現出來，但大范圍和大批量使用抗生素所導致的耐藥性問題也逐漸凸顯。抗菌肽因其抗菌活性高、抗菌譜廣、種類多、可供選擇的范圍廣、靶菌株不易產生抗性突變等原因，被認為將有廣闊的應用前景。目前，已有多種多肽抗生素正在進行臨床前的可行性研究，其中magainins已經進入三期臨床試驗階段。

什么是抗菌肽

抗菌肽是指體內經誘導而產生的一類具有抗菌活性的堿性多肽物質，分子量在2000～7000左右，由20～60個氨基酸殘基組成。這類活性多肽多數具有強堿性、熱穩定性以及廣譜抗菌等特點。

抗菌肽根據其結構可大致分為四類：螺旋型、片狀、延伸型和環狀。有些抗菌肽完全由一個螺旋或薄片組成，而另一些則具有更復雜的結構。延伸肽的特點是缺乏可識別的結構基序。但它們含有大量的特定氨基酸，如精氨酸、色氨酸、甘氨酸和組氨酸，其三維抗菌肽結構的多樣性如下圖所示：

抗菌肽在昆蟲防御系統中發揮關鍵作用的第一個證據是在1996年獲得的，當時Homann及其同事證明了去除抗菌肽合成的遺傳機制會使果蠅易受到真菌感染[1]。之后，隨著抗菌肽在哺乳動物宿主防御中的重要作用的發現，抗菌肽的科學研究和臨床應用越來越受到重視。從那時起，幾乎所有的多細胞生物都發現并鑒定了抗菌肽。目前抗菌肽數據庫（http://aps.unmc.edu/AP/main.php）含有超過3000種抗菌肽，預計這一數字將在未來幾年進一步增加。

抗菌肽的作用機制

抗菌肽最普遍的作用機制是通過它們在細菌細胞膜上的直接活性。簡而言之，抗菌肽結合導致膜電位的破壞、膜通透性的改變和代謝物的滲漏，最終導致細菌細胞死亡[2]。抗菌肽的帶電性有助于它們與細菌膜相互作用的能力。大多數抗菌肽具有凈正電荷，因此被稱為陽離子抗菌肽。陽離子抗菌肽和陰離子細菌膜之間的靜電相互作用穩定了抗菌肽與細菌膜的結合。隨后，細菌膜被破壞，導致抗菌肽進入膜中，通常形成孔隙。

抗菌肽的一個優點是它們對傳統抗生素存在固定的生物靶點。此外，抗菌肽的一個獨特特性是它們的多種作用機制，這共同構成了其整體抗菌活性。例如，人源cathelicidin LL-37表現出直接的抗菌殺滅、免疫調節和抗生物膜活性[3]。LL-37最常見的作用是作用于細菌細胞膜，同時也能調節促發炎和抗發炎免疫反應。此外，LL-37在生理相關濃度下發揮抗生物膜活性，遠低于其體外最低抑制濃度（MIC）。因此，抗菌肽，如LL-37，具有多樣性和劑量依賴性的作用機制。

抗菌肽的治療潛力

抗菌肽通過多種機制和不同途徑發揮作用的能力，不僅增加了其抗菌活性，而且降低了發生耐藥性的傾向。通過多種途徑發揮作用可以很大程度上降低細菌同時獲得多種突變的可能性，這使得抗菌肽在耐藥性上具有很好的治療潛力。此外，由于許多抗菌肽作用于細菌的細胞膜位點，細菌必須完全重新設計其細胞膜的結構才能發生突變，需要在較長時間內才可能發生多個突變[4]。在癌癥化療中，聯合使用多種機制不同的藥物來限制腫瘤的耐藥性是很常見的[5]。然而，多種藥物的使用增加了化療的潛在副作用和毒性。因此，具有多種互補機制的單一抗菌肽藥物可能具有相同的抗菌效果，且副作用最小。

抗菌肽的這些特性也產生了另一個潛在的治療方案，即抗菌肽與抗生素聯合治療，可在很大程度上減少或繞過抗生素耐藥行為的發生。例如，抗菌肽DP7聯合治療可以很好地根除金黃色葡萄球菌、大腸桿菌對萬古霉素和阿奇霉素的耐藥性。這表明一種藥物的毒性或副作用在低劑量聯合使用時可以降低的臨床相關性。抗菌肽不僅表現出與抗生素的協同作用，而且還可能與免疫系統的組成部分協同作用[6]。

盡管目前有大量的天然抗菌肽發揮了不錯的療效，但依舊有很多的潛在修飾可以用來產生新的抗菌肽。例如，類肽是一種對蛋白質水解有抵抗力的肽模擬物，因此可延長其半衰期用于治療。在這類肽模擬物中，側鏈附加在氮原子上，而不是附加在α碳上。抗菌肽magainin的合成模擬物已被開發用于調節芳香基團的構象和調整分子上的總電荷。在這種magainin模擬物中也觀察到增強的免疫調節活性，包括中性粒細胞趨化物和增強的巨噬細胞活化。

抗菌肽的未來展望

開發新型抗菌化合物，以避免下一次抗菌危機。大量抗菌肽正在進行臨床試驗，顯示了其臨床潛力。作為一類新型抗菌化合物，抗菌肽開發仍有許多工作要做。臨床試驗中的許多抗菌肽由于試驗設計不當或缺乏有效性而未能推向市場。因此，對肽基抗菌劑與復雜人類環境之間相互作用的更多研究將有助于評估這些藥物的真正潛力。

化學修飾抗菌肽結構。事實上，臨床試驗中許多化合物都經過某種化學修飾，以提高其可藥用性。在這個過程中，積極利用先進的數字圖書館和建模軟件的開發，將進一步優化這些化合物的開發，使其成功性和療效不斷優化。

雖然抗菌肽的設計與開發是一項意義深遠的工作，但必須努力限制新型抗菌化合物的耐藥率。雖然研究表明抗菌肽具有較低的抗藥性傾向，但這種現象是不可避免的進化結果。不斷開發多種抗菌化合物和抗菌作用機制將有助于限制抗生素耐藥性的影響。此外，當一種新的抗菌藥物投放市場時，需要詳細的監測和管理。限制在非必要病例中使用抗菌藥物，或與抗生素合用，將進一步限制耐藥菌的風險。

參考文獻：

1.LemaitreB,NicolasE,MichautL,etal.Thedorsoventralregulatorygenecassettesp?tzle/Toll/cactuscontrolsthepotentantifungalresponseinDrosophilaadults[J].Cell,1996,86(6):973-983.

2.KumarP,KizhakkedathuJN,StrausSK.Antimicrobialpeptides:diversity,mechanismofactionandstrategiestoimprovetheactivityandbiocompatibilityinvivo[J].Biomolecules,2018,8(1):4.

3.BuckiR,LeszczyńskaK,NamiotA,etal.CathelicidinLL-37:amultitaskantimicrobialpeptide[J].Archivumimmunologiaeettherapiaeexperimentalis,2010,58(1):15-25.

4.MarrAK,GooderhamWJ,HancockREW.Antibacterialpeptidesfortherapeuticuse:obstaclesandrealisticoutlook[J].Currentopinioninpharmacology,2006,6(5):468-472.

5.SuzukiN,HazamaS,IguchiH,etal.PhaseIIclinicaltrialofpeptidecocktailtherapyforpatientswithadvancedpancreaticcancer:VENUS‐PCstudy[J].Cancerscience,2017,108(1):73-80.

6.PasupuletiM,SchmidtchenA,MalmstenM.Antimicrobialpeptides:keycomponentsoftheinnateimmunesystem[J].Criticalreviewsinbiotechnology,2012,32(2):143-171.

(責任編輯：劉思慧)