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作為實行特殊管理的藥品，放射性藥品（以下簡稱“放藥”）在核醫學診斷和治療方面的應用日益廣泛，在維護公眾健康方面正發揮著越來越大的作用。以放藥為基礎的單光子發射計算機斷層成像術(SPECT)或正電子發射計算機斷層成像術（PET），可在分子水平揭示活體內的組織結構和病理變化，以達到精準地對腫瘤良惡性、組織變性疾病（帕金森癥、老年癡呆癥、糖尿病等）等進行鑒別或診斷。該技術以極高的準確性，在我國精準診斷/精準醫療體系中以及衛生管理部門推行的癌癥“早診早治”等決策過程中發揮著至關重要的作用。

　　新《藥品注冊管理辦法》為放藥發展帶來新機遇

　　中國放藥行業由于各種原因長期處于低迷狀態，近十年少有創新產品上市，已無法滿足目前臨床“精準診斷”的巨大需求，需要放藥企業研發、生產、引入更多高品質的創新藥品造福患者。隨著新的《藥品管理法》[1]和《藥品注冊管理辦法》[2]（以下簡稱《辦法》）的頒布實施，中國制藥行業迎來新一輪創新發展機遇，放藥注冊同其它類型藥品一樣，也將面臨新的形勢和全新機遇，如臨床試驗默示許可制大大縮短了臨床試驗申請的時間；原來的審評、核查和檢驗流程由“串聯”改成“并聯”，大大提高了藥品注冊效率和注冊時限的預期性等。對于放藥而言，最大機遇則來自“國家對藥品實行藥品上市許可持有人制度”（簡稱MAH）和新注冊分類。

　　1.隨著MAH的全面實施，放藥企業將逐漸煥發生機與活力

　　放藥因其固有的物理半衰期限制（半衰期短，通常有效期以小時或天計），需在全國多場地生產并就近供應不同醫療機構。同一個產品通常需在全國多地建廠，因此放藥生產企業需有較大的固定資產和基礎設施投入。另外，同產品多場地重復注冊申報，也給國家藥品審評機構帶來較大的重復審評工作壓力。過去的法規規定放藥批準文號只頒發給具有放射性《藥品生產許可證》的生產企業，意味著只有在中國具有放藥生產資質的企業才能成為放藥持證商。而我國對新建放藥生產企業有著極其嚴格的要求和冗長的審批流程，境外生產放藥的研發、創新、引入和發展也因此遇到極大挑戰。

　　MAH制度將藥品上市許可與生產許可“解綁”，優化了社會資源配置，尤其方便了偏遠地區患者用藥，將極大地促進國內放藥的研發和創新。與此同時，一批國外創新放射性診斷和治療藥品快速引入中國，也將促進國內外生產企業的合作，推動中國放藥的研發和國際前沿技術的發展。基于放藥的特殊性，MAH制度尤其適合放藥行業，能簡化流程，提高企業和藥品監管機構的工作效率。

　　歐洲和美國均已對放藥執行MAH制度多年。MAH可自己生產放藥，也可委托其它多個放藥生產企業進行生產，且一個藥品注冊申請可涵蓋多個生產企業的數據，MAH對所有生產企業生產的產品質量、上市后藥物警戒和安全性等負責，并進行全生命周期管理。MAH制度很大程度上解決了固定資產重復建設和購買，藥品重復申報和審評審批的問題。新《辦法》執行的MAH制度與國外放藥管理接軌，有利于創新放藥的同步開發，促進國際合作，為中國放射性藥品研發帶來了前所未有的機遇。

　　2.新注冊分類賦予境外上市境內生產的放射性藥品新的“身份”：

　　在新發布的《化學藥品注冊分類及申報資料要求》[3]中，“化學藥品5類為境外上市的藥品申請在境內上市，包括境內外生產的藥品”條款允許境外上市的放藥在境內生產時也可按5類申報，這意味著對于已在境外上市的藥品（為境外MAH），無論該藥品在境外生產還是境內生產，其注冊分類均為5類：即藥品的分類是以持有人為主體管理，而非按屬地管理，這比舊辦法更具科學性和合理性。該變化將利好所有境外上市、但因有效期短只能境內生產的放藥，此類放藥具有了與境外生產藥品同等的“身份”，并按同等的法規技術要求指導生產。

　　因此，新《辦法》下的臨床試驗申請默示許可制、MAH制度和新化學分類等將極大地促進中國放射性藥品的進一步發展和創新。

　　放藥注冊需關注的一些特殊問題及建議

　　原《藥品注冊管理辦法》附件二有專門針對放藥的相關要求，但新《辦法》暫未發布放藥相關附錄。在無專門針對放藥要求的相關內容和附件的情況下，目前按照新《辦法》只能將放藥按照普通化學藥品的相關要求進行研發、注冊、上市后管理等全生命周期管理，這將導致放藥在注冊過程中遇到很多“不適用”情形和挑戰。2020年6月18日，CDE出臺了第一個針對放藥臨床評價的指南《放射性體內診斷藥物臨床評價技術指導原則》征求意見稿[4]，整個放藥行業充滿期待，期望對1989年發布并于2017年修正的《放射性藥品管理辦法》進行進一步的全面修訂，同時也希望就診斷類放藥從以下幾個方面針對放藥技術盡快出臺配套的規范和指南：

　　1.原料藥定義和管理問題

　　根據中國藥典四部通則，化學原料藥是指“化學合成、或來源于天然物質或采用生物技術獲得的有效成分”[5]，另ICHQ7A中原料藥的定義為“旨在用于藥品制造中的任何一種物質或物質的混合物，而且在用于制藥時，成為藥品的一種活性成分。此種物質在疾病的診斷、治療、癥狀緩解、處理或疾病的預防中有藥理活性或其他直接作用，或者能影響機體的功能或結構”。

　　依據以上對化學原料藥的定義，放藥的原料藥應為放射性核素與其他物質經過化學或物理加工結合后得到的有效成分。例如被廣泛用于腫瘤精準診斷的放射性診斷藥品氟[18F]脫氧葡糖注射液的原料藥應為放射性核素18F標記的化合物氟[18F]脫氧葡糖（18F-FDG），而氟[18F]脫氧葡糖注射液的生產過程為放射性核素18F與起始物料三氟甘露糖在適當溶劑體系中加入催化劑等試劑發生化學反應的全自動生產過程，該生產過程是連續自動完成原料藥18F-FDG的合成及制劑的生產，基于放藥自身具有放射性，會對操作人員造成輻射，其所使用原料藥（即活性物質）是在制劑生產過程中產生，有效期很短，通常僅為數小時至數十小時，無法進行分離提純和單獨質量控制，也無法單獨銷售，同時產生的原料藥18F-FDG的化學量極小，在微克級別，且由于其放射性固有半衰期的緣故持續不斷快速減少，原料藥難以單獨從制劑生產過程中分離出來并進行單獨質量控制，也無法單獨銷售。

　　基于上述原因，筆者發現在放藥制劑注冊申請時，關于原料藥的資料要求存在諸多“不適用”情形，如CDE最近發布的《藥品注冊管理辦法》配套文件《化學藥品生產工藝、質量標準及說明書的通用格式和撰寫指南（征求意見稿）》[6],化藥制劑生產工藝信息表“中多項內容（如質量標準、批量和包材）不適用，而放藥原料藥的”前端“關鍵起始物料如上述提到的”三氟甘露糖“等起始物料，具有放藥原料藥的基礎結構，其穩定可控，在放藥原料藥及制劑的生產過程中還可通過放射性這一特殊物理特性來追蹤監控生產過程，因此建議通過原料藥的”前端關鍵起始物料“或合成該原料藥的”中間體“或”物料“以及制劑生產工藝過程的控制，來實現放藥”原料藥“的質量控制，達到準確但間接控制”原料藥“質量的目的。

　　注冊申報資料中（如申請表、化藥制劑生產工藝信息表等）關于放藥原料藥的相關信息，筆者建議允許用可單獨質控的”關鍵起始物料“信息及生產過程放射性監控來替代，同時建議無需對放藥原料藥進行單獨登記，相關資料由申請人在制劑資料中一并提交，不對原料藥單獨收費，不單獨核準原料藥質量標準和生產工藝。因此，筆者期待未來有根據放藥的特殊性單獨制定的放藥藥學研究技術指南（包括原料藥的界定等）出臺來解決上市”原料藥“的問題。

　　2.參比制劑和一致性評價問題

　　按照新的化學藥品分類，3類和4類都需要和參比制劑做質量和療效的一致性評價工作：而由于放藥有效期短（通常為幾小時到幾天），考慮到參比制劑的可及性問題，通常無法進行頭對頭對比，因此對放藥而言，一致性評價相關的對比研究通常無法開展。

　　2020年5月14日，國家藥監局藥審中心關于發布《化學藥品注射劑仿制藥質量和療效一致性評價技術要求》等3個文件的通告（2020年第2號）[7]，規定”部分放射性藥物（如锝〔99mTc〕）等品種無需開展一致性評價，需進行質量提升研究，滅菌工藝、濾器與包材選擇（含相容性研究）等應符合相關技術要求“，首次基于放藥的特點豁免一致性評價并同時提出研究要求，為企業研發锝[99mTc]標記的放藥明確了方向。但是以氟[18F]（物理半衰期約110分鐘）和碘[123I]（物理半衰期13.2個小時）為代表的其它短半衰期核素標記的放藥也具有同樣的特殊性，筆者建議進一步完善相關規定，對于其他短半衰期、短有效期的放藥也無需開展一致性評價。

　　3.放藥多產地生產問題

　　放藥由于短半衰期原因，通常臨床試驗需在不同地區的多個機構開展以滿足臨床試驗樣本量的要求，且考慮到后期上市后藥品的多地區供應問題，因此需同時委托多家國內放藥生產企業生產，而目前在報盤程序中無法填寫多家生產廠，建議進一步優化報盤程序，同時建議出臺放藥臨床期間藥學變更技術指導原則。

　　隨著新修訂《藥品管理法》和《藥品注冊管理辦法》的實施，放藥的研發和生產都迎來了前所未有的機遇。在進一步推進藥品審評審批制度改革的背景下，相信對于放藥行業普遍關注的一些共性問題，將隨著相關配套法規的不斷出臺而得到解決，從而促進放藥行業創新發展。(通用電氣藥業（上海）有限公司 梁銀杏 李蓓)

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????參考文獻

　　[1]全國人民代表大會.《中華人民共和國藥品管理法》（2019年8月26日第十三屆全國人民代表大會常務委員會第十二次會議第二次修訂）

　　[2]國家市場監督管理總局.《藥品注冊管理辦法》（2020年國家市場監督管理總局令第27號）

　　[3]國家藥品監督管理局.《化學藥品注冊分類及申報資料要求通告》（2020年第44號通告）

　　[4]國家藥品監督管理局藥品審評中心.《放射性體內診斷藥物臨床評價技術指導原則（征求意見稿）》（2020年6月）

　　[5]中華人民共和國藥典（2020年版四部通則）

　　[6]國家藥品監督管理局藥品審評中心.《藥品生產工藝、質量標準及說明書的通用格式和撰寫指南（征求意見稿）》（2020年7月）

　　[7]國家藥品監督管理局藥品審評中心.關于發布《化學藥品注射劑仿制藥質量和療效一致性評價技術要求》等3個文件的通告（2020年第2號）

　　[8]國家藥品監督管理局藥品審評中心.《創新藥（化學藥）臨床試驗期間藥學變更技術指導原則（征求意見稿）》（2020年7月）

(責任編輯：王澤議)