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中國(guó)小分子靶向抗腫瘤藥物或迎來井噴式發(fā)展，但靶向抗腫瘤藥物研發(fā)卻依然難解靶點(diǎn)之痛：大部分創(chuàng)新藥物的研發(fā)基礎(chǔ)來源于歐美國(guó)家所采用的作用機(jī)制和作用靶點(diǎn)。

　　藥物種類多樣，酪氨酸激酶抑制劑為主要組成部分

　　小分子靶向抗腫瘤藥物，是通過化學(xué)合成途徑制備的抑制腫瘤細(xì)胞血管生成、特異性信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路等過程的核酸、蛋白質(zhì)合成的藥物，通常對(duì)腫瘤細(xì)胞具有高度特異性但對(duì)正常組織無(wú)損傷或損傷較輕，藥物的相對(duì)分子量小于1000。由于與傳統(tǒng)的化療和放療相比，小分子靶向藥物安全性相對(duì)較好，嚴(yán)重不良反應(yīng)(SAE)較少，有效性通常更高，患者依從性高。

　　依據(jù)靶點(diǎn)不同，小分子靶向抗腫瘤藥物可分為酪氨酸激酶抑制劑、組蛋白去乙酰化酶抑制劑、雷帕霉素靶蛋白抑制劑等類型。其中，酪氨酸激酶抑制劑類藥物是小分子靶向抗腫瘤藥物的主要組成部分。

小分子靶向抗腫瘤藥物的分類

來源：沙利文研究院繪制

　　（1）酪氨酸激酶抑制劑：酪氨酸激酶主要參與調(diào)節(jié)體內(nèi)細(xì)胞生長(zhǎng)、分化、死亡等一系列過程。由于超過50%的原癌基因和癌癥基因產(chǎn)物都存在蛋白酪氨酸激酶活性，并通過其異常表達(dá)使細(xì)胞增殖、代謝、凋亡的調(diào)節(jié)發(fā)生紊亂，形成腫瘤。因此，酪氨酸激酶成為小分子靶向抗腫瘤藥物的主要靶點(diǎn)。

　　（2）雷帕霉素靶蛋白抑制劑：由于雷帕霉素靶蛋白位于各條信號(hào)通路的交匯點(diǎn)，各項(xiàng)調(diào)控異常都與腫瘤的產(chǎn)生有密切關(guān)系，通過抑制雷帕霉素靶蛋白的作用，可以有效抑制腫瘤的生長(zhǎng)和腫瘤血管的生長(zhǎng)。

　　（3）組蛋白去乙酰化酶抑制劑:組蛋白去乙酰化酶對(duì)組蛋白的安吉末端區(qū)域諸多賴氨酸殘基的乙酰化可以降低核小體對(duì)DNA的親和性，并促進(jìn)或防止與其他轉(zhuǎn)錄或調(diào)節(jié)相關(guān)蛋白的相互作用。

　　（4）其他靶點(diǎn)抑制劑：其他靶點(diǎn)抑制劑還包括泛素-蛋白酶體抑制劑等。

　　中國(guó)市場(chǎng)發(fā)展迅速、潛力無(wú)窮

　　過去幾年，中國(guó)小分子靶向抗腫瘤藥物發(fā)展迅速，市場(chǎng)規(guī)模由2013年的51億元上升至2017年的98億元，年復(fù)合增長(zhǎng)率達(dá)到17.9%，增速快于全球市場(chǎng)。預(yù)計(jì)未來五年，這一快速增長(zhǎng)的態(tài)勢(shì)仍將持續(xù)。主要驅(qū)動(dòng)增長(zhǎng)因素包括：患者需求端增長(zhǎng)，帶動(dòng)行業(yè)發(fā)展；鼓勵(lì)政策頻出，審批環(huán)節(jié)提速；外國(guó)專利藥到期，仿制藥助力行業(yè)發(fā)展；藥品進(jìn)入醫(yī)保目錄，銷量有望逐步增長(zhǎng)；抗癌藥進(jìn)口關(guān)稅減免，患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)降低。

中國(guó)小分子靶向抗腫瘤藥物市場(chǎng)規(guī)模，2013-2022年（預(yù)測(cè)）

來源：fsTEAM軟件采編，沙利文數(shù)據(jù)中心編制

　　傳統(tǒng)化療藥物治療效果進(jìn)入平臺(tái)期，靶向藥物的出現(xiàn)為腫瘤治療提供了廣闊前景。而中國(guó)藥監(jiān)部門加入ICH，意味著中國(guó)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)將置身全球格局中參與競(jìng)爭(zhēng)，中國(guó)藥品審評(píng)審批制度改革將進(jìn)一步深化。未來，全球小分子靶向藥物在中國(guó)的上市速度將進(jìn)一步加快。

　　同時(shí)，支持政策的出臺(tái)也加速了小分子靶向藥物的發(fā)展。在2017年版醫(yī)保藥品目錄調(diào)整中，45個(gè)談判藥品中，腫瘤靶向藥物占比接近50%；并新增靶向藥物埃克替尼、達(dá)沙替尼、吉非替尼和伊馬替尼等進(jìn)入醫(yī)保目錄，主要用于肺癌、白血病等疾病治療。

　　據(jù)統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，截至2017年，國(guó)家藥監(jiān)部門共批準(zhǔn)22種小分子靶向藥物上市，僅2017年就有8個(gè)小分子靶向藥物獲批上市（見下圖）。由此可見，隨著藥品審評(píng)審批制度的不斷完善、醫(yī)保藥品談判準(zhǔn)入機(jī)制的逐步成熟，未來將會(huì)有更多的小分子靶向藥物在中國(guó)市場(chǎng)上市，小分子靶向抗腫瘤藥物行業(yè)或迎來井噴式發(fā)展。

中國(guó)批準(zhǔn)上市的小分子靶向抗腫瘤藥物，截至2018年

來源：沙利文研究院繪制

　　中國(guó)在藥物靶向性上的研發(fā)缺乏有效方法和技術(shù)

　　但小分子靶向抗腫瘤藥物較高的研發(fā)要求則限制著行業(yè)發(fā)展。

　　現(xiàn)今社會(huì)對(duì)精準(zhǔn)藥物的需求越來越大，新的靶點(diǎn)需求已然成為全球藥研發(fā)展的一個(gè)瓶頸。自2008年以來，新藥創(chuàng)制專項(xiàng)實(shí)施以后，新藥獲批上市的速度呈集中爆發(fā)式增長(zhǎng)，但在中國(guó)獲批的1類新藥中，卻沒有一個(gè)靶點(diǎn)來源于中國(guó)。大部分創(chuàng)新藥物的研發(fā)基礎(chǔ)依然來源于歐美國(guó)家所采用的作用機(jī)制和作用靶點(diǎn)。在靶向性藥物的開發(fā)中，主要包括藥物靶點(diǎn)的確認(rèn)、人工設(shè)計(jì)、臨床試驗(yàn)和藥物篩選等工序，靶點(diǎn)作為整個(gè)技術(shù)鏈的原點(diǎn)一直都是關(guān)鍵核心技術(shù)，然而目前中國(guó)在藥物靶向性上的研發(fā)缺乏有效的方法和技術(shù)，導(dǎo)致很多藥物找不到靶點(diǎn)，主要研發(fā)缺陷體現(xiàn)在忽略小分子作為靶點(diǎn)的范圍，并且一味將單一靶點(diǎn)作為研究方向，忽略建立多靶標(biāo)的靶場(chǎng)體系。

　　同時(shí)，藥物研發(fā)的時(shí)間和投入也讓很多中國(guó)藥企望而卻步。新藥從研發(fā)到上市，需要經(jīng)過體外，臨床前動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，臨床I、II、III期研究等，長(zhǎng)達(dá)10~15年的時(shí)間，花費(fèi)約10億美元。所以很多中國(guó)藥企更愿意在既定靶點(diǎn)上進(jìn)行研發(fā)，研發(fā)資源和經(jīng)費(fèi)投入少，但也造成了市場(chǎng)上藥物同質(zhì)化競(jìng)爭(zhēng)嚴(yán)重的現(xiàn)象。

(責(zé)任編輯：劉思慧)