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分子靶向藥物究竟有多神奇

作者：楊銳
來源：中國醫藥報
2014-09-06 08:41

    惡性腫瘤發病率上升迅速已是不爭的事實，我國癌癥發病率在過去的30年增長了80%。伴隨著分子靶向藥物在腫瘤治療領域中不斷開拓和走向成熟，人們更急于認識這類藥物。經常會有患者或家屬滿懷期望地向臨床醫生或藥師詢問分子靶向藥物的問題，其中最多的就是吉非替尼和伊馬替尼的使用情況，甚至以為像這樣一片藥就近500元的藥一定就能“藥到病除”，并且認為既然是“分子靶向藥物”，就應該對人體其他細胞毫無影響，沒有毒副作用……

    分子靶向藥物到底是些什么樣的藥？它們真有那么神奇嗎？本文以吉非替尼和伊馬替尼為例，通過一些臨床研究和使用的例證，揭開它們神秘的“面紗”，讓人們更準確地認識并了解分子靶向藥的真實情況。

    “靶向”治療是突破性進展

    分子靶向藥物是利用腫瘤細胞與正常細胞之間的分子細胞生物學上的差異，采用封閉受體，抑制血管生成，阻斷信號傳導通路等方法作用于腫瘤細胞特定的靶點，特異性地抑制腫瘤細胞的生長，促使腫瘤細胞凋亡。通俗地說，就是腫瘤細胞與正常組織細胞之間有不同的生物學特性，分子靶向藥物就是“對準”這不同之處，來抑制或殺傷腫瘤細胞。分子靶向治療比傳統的化療特異性強、毒副反應小，因此，分子靶向藥物自問世以來便備受追捧。

    眾所周知，肺癌是全球頭號“癌癥殺手”，世界上每30秒就有1人死于肺癌，其中，非小細胞肺癌占肺癌總數的80%以上。而吉非替尼恰是一種主要適用于治療既往接受過鉑類和多西紫杉醇化療的患者、不適合化療的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌患者的二線治療的分子靶向藥物，因此受到肺癌患者和臨床醫生的關注和推崇。

    吉非替尼的問世曾經一度讓大家認為攻克非小細胞肺癌的時代已經來臨。但遺憾的是，大量臨床實踐證明，它的治療效果還遠未達到人們“藥到病除”的預期。且吉非替尼不是沒有任何毒副作用的，其皮膚反應發生率為41.4%~79.7%，腹瀉發生率為6.9%~72.5%，惡心、嘔吐發生率為7%~36.2%，肝功能異常發生率約為9.38%~12.9%。間質性肺炎是吉非替尼罕見但可致命的不良反應，全球使用吉非替尼引起的間質性肺病變大約為1%（在日本大約為2%，全球其他地區為0.3%），致死率約為1/3。盡管如此，相比細胞毒性化療藥物，吉非替尼還是具有治療效果好、毒副作用低的特點，且治療后患者全身癥狀（乏力、食欲、睡眠、疼痛等）改善。如鄒燕梅曾報道患者全身癥狀改善可超過50%，其中乏力改善最顯著，達70%；肺癌相關癥狀（咳嗽、呼吸困難、胸痛、咯血）改善超過50%，其中咳嗽改善最顯著，達64.3%。全球臨床研究的結果還顯示，亞洲人、不吸煙的女性、肺腺癌患者接受吉非替尼治療的效果顯著，其整體生存率和緩解率要明顯優于其他患者。

    慢性粒細胞白血病是一種常見的造血系統惡性腫瘤，也是我國青少年中最常見腫瘤之一。伊馬替尼是近年來被廣泛用于治療慢性粒細胞性白血病，取得良好療效的分子靶向藥物；同時它在治療胃腸道間質瘤中亦使許多患者獲益。

    伊馬替尼被稱為是一種革命性的藥物，因為它讓白血病從一種致死性疾病轉變為慢性病成為可能，它使89%的慢性粒細胞性白血病患者生命可以延長5年，而之前這一數據僅為30%。研究證實，伊馬替尼治療慢性粒細胞性白血病患者在血液學、細胞遺傳學和分子學緩解等方面優于化療和/或干擾素治療；治療慢性期患者療效優于加速期及急變期患者，慢性期早期患者接受伊馬替尼治療緩解情況優于慢性期晚期患者。另外，伊馬替尼還是第一個有效的系統治療胃腸道間質瘤的藥物，大量的臨床實踐證明了其在胃腸道間質瘤治療中的重要作用。

    療效個體化差異顯著

    自20世紀90年代末以來，分子靶向類藥物的研究和使用愈發廣泛和深入，除吉非替尼和伊馬替尼外，利妥昔單抗、曲妥珠單抗、西妥昔單抗、貝伐珠單抗、厄洛替尼、索拉非尼、舒尼替尼等多種分子靶向類藥物相繼問世。目前還有很多分子靶向藥物正在前期實驗階段或后續臨床研究中，可以預計在未來的腫瘤化療發展中，除了細胞毒類的傳統化療藥物外，分子靶向類藥物的使用空間也會越來越廣闊，此類藥物將使癌癥治療取得更多的突破性和革命性的進展。

    眾多相關的研究報告也顯示，隨著對分子靶向類藥物的研究日益深入，對此類藥物的狂熱也逐漸轉向冷靜、理性的思考。必須注意的是，分子靶向藥物很講求個體化，即因人而異，有的人用后很有效，有的人用后毫無效果，不能盲目使用。如果患者不具有某種分子學特征，就不必花大量的金錢使用那些不能帶來收益的藥物。

    比如吉非替尼，其更適用于亞洲不吸煙的女性肺腺癌患者；而伊馬替尼更適用于Ph染色體陽性的慢性粒細胞白血病患者；利妥昔單抗更適用于CD20陽性的彌漫性B細胞淋巴瘤患者；曲妥珠單抗則更適用于HER2過度表達的轉移性乳腺癌患者等等。

    此外，分子靶向藥物在不同腫瘤類別中的表現是不一樣的。如分子靶向藥物的出現讓白血病的療效有了很大的提高，有人就把其對白血病的治療稱為分子靶向治療的“亮點”；分子靶向藥物使許多的肺癌和乳腺癌患者受益，就把其對肺癌和乳腺癌的治療稱為分子靶向治療的“主戰場”；而因為分子靶向藥物在胃癌治療領域表現不佳，就把其對胃癌的治療稱為分子靶向治療的“盲區”。

    我們還應該注意，分子靶向藥物依然存在著原發性耐藥和繼發性耐藥的問題。如臨床實踐證實了伊馬替尼對9%~13%的患者治療無效，在治療初期出現疾病進展，這屬于原發性耐藥；有40%~50%的患者在伊馬替尼治療初期有效，但由于繼發性耐藥的出現而至疾病進展。因此，這些分子靶向類藥物雖然在癌癥治療中取得了一定的突破性進展，但也還存在著許多目前無法解決的問題，包括費用高昂等，在臨床使用中必須慎重，科學取舍。

    相關鏈接：

    吉非替尼和伊馬替尼最新臨床報道舉例。

    報道一：李龍蕓等報道了《中國易瑞沙擴大用藥項目中晚期非小細胞肺癌長期生存患者的研究》，選擇評價了中國吉非替尼片擴大用藥項目組中的934例病例，結果客觀有效率、疾病控制率和中位有效持續時間分別為37.5%、87.5%和68個月。

    報道二：劉雨桃等報道了《吉非替尼治療83例老年晚期非小細胞肺癌的療效分析》，對2007年1月~2009年6月在中國醫學科學院腫瘤醫院接受吉非替尼治療的83例晚期非小細胞肺癌老年患者的臨床資料進行回顧性分析，結果客觀有效率為32.5%，疾病控制率為85.5%，中位無進展生存期為11.6個月。

    報道三：吳健暉等報道了《甲磺酸伊馬替尼（格列衛）治療晚期慢性粒細胞性白血病的臨床療效觀察》，對海南省人民醫院近年來應用甲磺酸伊馬替尼治療的29例晚期慢性粒細胞白血病患者的臨床資料進行回顧性分析證實，急變期慢性粒細胞性白血病患者血液學緩解率為28.6%，完全細胞遺傳學緩解率為0，均明顯低于加速期慢性粒細胞性白血病患者的73.3%和26.7%；治療過程中血液學不良反應主要以白細胞、血小板減少為主，非血液學不良反應有惡心、嘔吐、水腫、骨骼肌酸痛、乏力、頭昏、頭痛、皮疹等。

    報道四：鄭立平等報道了《伊馬替尼治療晚期胃腸間質瘤的臨床療效分析》，回顧性分析了安徽醫科大學第一附屬醫院74例晚期胃腸間質瘤患者的臨床資料，結果證實伊馬替尼治療晚期胃腸間質瘤12個月后的療效，有效率為87.8%，疾病控制率為94.6%。主要不良反應有胃腸道反應，肝腎功能損害，白細胞減少，水腫，皮疹，對癥治療后癥狀均可緩解或消失。