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　　自2019年12月1日起，取消藥品GMP認證，不再發放藥品GMP證書，實現了《GMP證書》和《生產許可證》“兩證合一”。新《藥品生產監督管理辦法》（以下簡稱《辦法》）自2020年7月1日起施行，該《辦法》第二十六條規定，從事藥品生產活動，應當遵守藥品生產質量管理規范，建立健全藥品生產質量管理體系，涵蓋影響藥品質量的所有因素，保證藥品生產全過程持續符合法定要求。筆者結合《辦法》及多年從事GMP檢查工作經驗，談幾點個人體會。

取消GMP發證不等于取消GMP檢查

　　到某企業檢查時就聽到過“取消了GMP認證怎么還要進行GMP檢查”，這是對新法規及政策的不了解，是對政策的誤讀。《辦法》第五十五條規定，省、自治區、直轄市藥品監督管理部門應當根據藥品品種、劑型、管制類別等特點，分為季度、年度，三年一次、五年一次開展藥品生產質量管理規范符合性檢查，還可結合本行政區域內藥品生產監管工作實際情況，調整檢查頻次，從這條來看應該更為嚴格更為真實，從原來的主動申請認證到現在的被動檢查。

《辦法》對GMP檢查的要求

　　《辦法》第三十一條規定，藥品上市許可持有人、藥品生產企業在藥品生產中，應當開展風險評估、控制、驗證、溝通、審核等質量管理活動，對已識別的風險及時采取有效的風險控制措施，以保證產品質量。《辦法》對藥品生產監管工作提出了更高要求，將切實加強上市后的動態監管，由五年一次的認證檢查，改為隨時對GMP執行情況進行檢查，對企業持續符合GMP要求提出了更高的要求。通過上市前的檢查、許可檢查、上市后的檢查、行政處罰等措施，將執行藥品生產質量管理規范的網格織得更緊密，監管檢查形式更加靈活，真正做到了藥品生產質量管理規范貫穿于藥品生產全過程。

GMP符合性檢查關注點

　　因GMP符合性檢查不同于認證檢查，帶有隨機性，應結合風險點開展完整的風險管理程序包括風險評估、風險控制與風險溝通與審核等進行檢查，查找藥品生產環節的風險點。

　　1.軟件比硬件更重要

　　在檢查時，企業總擔心硬件達不到要求，怕設備不夠先進。筆者認為，硬件不是主要問題，書面SOP及制度、書面記錄的不完善才是關鍵。企業內部的SOP及制度必須得到遵守，如果出現違反情況，必須得到糾正。如在企業內部有時會出現無程序可依的情況，以偏差處理SOP為例，這是的一個關鍵質量體系文件，有的企業偏差處理SOP以原因調查為起點，以交給QA經理決定為終點，之后QA經理對放行、調查后放行、拒絕、變更程序、返工便無程序可依。

　　2.證據比文件更重要

　　企業通過GMP認證后，質量管理文件體系內容都比較完善，但不能確保這些文件有效運行。如何保證質量體系文件有效運行，企業生產活動的所有記錄，包括批生產記錄、批檢驗記錄、驗證和校準記錄、培訓記錄等等，是其最終放行產品的依據，應當嚴格地作為證據對待。GMP現場檢查是建立在審核證據的基礎之上，企業往往忽視證據，主要表現為記錄簡單、缺失和隨意涂改，或者記錄保存疏忽、混亂，也有企業記錄不真實等現象。如某企業在用高效液相檢查某產品時，對照品進樣4針，選2針接近的數據，樣品進樣6針，選2針與對照品峰值對應且數據接近的數據，存在選擇性使用檢驗數據問題。

　　3.注冊批件比工藝規程更重要

　　有時檢查批記錄只對照工藝規程，往往忽視注冊批件，與檢查中的風險相比較，其實藥品注冊批件的內容更值得關注。對于注冊批件的細節，尤其是工藝參數的范圍和限度的設置，可能在不同層面給藥品質量帶來風險。如對某企業檢查時發現，某風濕藥酒浸漬時間長達半年，而注冊批件規定為浸漬48小時；某中藥提取溫度注冊工藝規定不得少于100度，實際記錄就為100度；還有國家藥監局對瑞士某企業生產現場檢查時，發現該品種的發酵工藝變更、發酵條件變更、裂解步驟混合工藝變更未按規定申報。

　　4.防污染措施比設施更重要

　　《藥品生產質量管理規范（2010年修訂）》（GMP）第一百九十八條提出了應當定期檢查防止污染和交叉污染的措施并評估其適用性和有效性，促使企業不斷自我完善。應增強所有員工防止污染和交叉污染的意識，嚴格按標準操作規程進行各項操作，對制水系統和空調凈化系統要制定嚴格的防微生物污染措施。為防止“污染和交叉污染”的發生，必須按照GMP第一百四十九條的要求，“應當根據驗證結果確認工藝規程和操作規程”。尤其是生產設備、器械與容器具的清潔操作規程，規定具體而完整的清潔方法、清潔劑的名稱和配制方法、已清潔設備與器械的最長保存時限等。如在檢查某企業時發現，潔凈區走廊與外包間傳遞窗不能正常鎖閉且無狀態標識。

　　5.過程比結果更重要

　　原輔料和成品的檢驗是保證產品質量的第一道關卡和最后一道防線，檢驗固然重要，但藥品質量是生產出來的，生產過程中的人、機、料、法、環每個要素都直接或間接影響著產品質量，各個要素要組成為一個有機統一的體系，要在GMP的動態管理中統一起來，以確保整個體系的有序運行。如在某企業檢查時發現，配料稱量臺秤未經校準；某中藥浸膏粉貯存期限為24個月，未有穩定性考察數據支撐；還有企業未計算物料平衡，設置物料平衡是為了更好地發現生產過程中出現的異常，可以有效地防止物料、不合格品、包材的誤用與非正常流失，目的是防止混淆或差錯風險，是質量控制與監管的有效手段。而企業反復強調近幾年產品質量在抽檢中沒出現過問題等，這就混淆了過程與結果的關系。這些問題都應該引起企業的重視。

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(責任編輯：李碩)