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　　作者丨CSCO報道組

　　來源丨醫學界腫瘤頻道

　　在今年的CSCO年會上，中國醫學科學院腫瘤醫院黃鏡教授對食管癌內科治療進行了介紹。

　　一　局部晚期食管癌的治療模式

　　局部晚期食管癌治療已從單一手術模式進展到綜合治療模式，但究竟哪種模式更優，目前仍存在很多爭議。

　　術前新輔助放化療

　　術前新輔助放化療，最具代表性的研究是CROSS研究，共入組366名食管癌或食管胃交界癌，其中鱗癌23%，腺癌75%，大細胞未分化癌2%，按照1：1隨機分為放化療后手術和單純手術組。結果顯示接受新輔助放化療的患者R0切除率顯著高于單純手術者（92%vs.69%），并且有29%患者達到病理完全緩解（pCR），總生存時間也顯著優于單純手術組（49.4個月vs.24個月）。

　　CROSS研究長期隨訪數據顯示，總復發率手術組58%，放化療聯合手術組35%。兩組患者中單純局部復發的比例均不到10%(手術組9.3%，放化療聯合手術組3.3%)，更多見的是遠處轉移（手術組23.6%，放化療聯合手術20.7%）。因此對于局部晚期食管癌要特別關注局部治療后遠處轉移的問題。

　　術前化療

　　術前化療的臨床研究并不多，代表性的研究有RTOG8911研究和MRC研究。RTOG8911研究納入初治可切除食管腺或鱗癌，隨機分為單純手術組和新輔助化療組序貫手術組。新輔助化療方案為順鉑聯合5-FU。該研究為陰性結果，術前化療并未改善患者總生存，兩組中位生存時間均為1.3年。

　　另一項MRC研究納入802名可根治手術的食管鱗癌或腺癌患者（鱗癌31%），隨機分為單純手術組和新輔助化療組，新輔助化療方案為順鉑聯合5-FU，共2周期。研究結果顯示，無論食管鱗癌還是腺癌，術前化療組都能較單純手術組顯著改善患者的總生存。

　　這兩項研究都顯示手術達到R0切除的患者能取得明顯的生存獲益。而R0切除率方面，術前化療組要優于單純手術組。

　　對比MRC研究和8911研究，選擇的化療方案均為順鉑+5-FU。不同之處在于，結果陽性的MRC研究化療間隔為21天，順鉑劑量為80mg/m2，療程為2個周期；陰性的8911研究化療間隔為28天，順鉑劑量為100mg/m2，療程為3個周期。術前平均延時時間MRC為63天，8911研究為93天。提示術前化療的藥物劑量、周期數和間隔時間都對最終結果有影響。

　　目前認為術前化療或同步放化療，相比單純手術而言，可提高根治性切除率，可改善患者總生存，達到R0切除者生存獲益更多，且對腺癌和鱗癌有相同程度的生存獲益。

　　術后化療

　　術后化療也是一種可能的治療選擇，JCOG9907研究比較了新輔助化療后手術和手術后化療兩種治療模式的療效，共入組了330名II、III期可根治切除的食管鱗癌患者，一組選擇術前2周期順鉑+5-FU化療，另一組則在手術后進行同方案的2周期化療。

　　結果顯示，術前化療組總生存顯著優于術后化療組，5年生存率分別為55%和43%。治療完成率方面，新輔助化療組85.4%，輔助化療組75%，并且新輔助化療組病理降期和R0切除率更高。

　　術后輔助化療的臨床研究很少，且都選擇了5-FU聯合順鉑方案，只進行2周期化療。目前的研究結果顯示，術后輔助化療并不能帶來長足的總生存獲益。未來應該在化療藥物的選擇以及化療周期的延長方面進一步探索。

　　二　晚期轉移性食管癌的藥物治療

　　免疫治療

　　首先回顧免疫檢查點抑制劑的數據。KEYNOTE-028研究更新了Pembrolizumab用于晚期PD-L1陽性食管癌患者的Ib期結果，共入組23名患者，17名鱗癌，5名腺癌；客觀有效率為30%，其中鱗癌29%，腺癌40%；有52%的患者靶病灶出現縮小。不良反應可接受，沒有不良反應相關的死亡和治療中斷。

　　目前Pembrolizumab在食管癌中做進一步療效評價，分別為KEYNOTE-180研究，評估Pembrolizumab單藥用于3線治療晚期食管癌和KEYNOTE-181研究，評估Pembrolizumab單藥對比標準內科方案治療晚期食管癌。

　　另一個PD-1抗體Nivolumab也公布了治療晚期食管鱗癌的相關數據，共入組了65名晚期食管鱗癌、腺鱗癌，且均為5-FU、鉑類和紫杉類藥物治療失敗后的患者，療效評估顯示客觀緩解率17%，疾病控制率42%，中位無進展生存期（PFS）為1.5個月。

　　醫科院腫瘤醫院也進行了國產PD-1抗體SHR-1210用于進展期復發食管鱗癌的安全性、療效及生物標記物的研究。30例患者中，10例達到客觀緩解，疾病穩定率為56.7%。

　　靶向治療

　　另一個食管癌重要通路是VEGF通路，代表的靶向藥物是阿帕替尼。Ahead-E301研究是一項甲磺酸阿帕替尼治療晚期食管鱗癌的探索性、開放性、隨機對照研究，初步結果顯示750mg阿帕替尼的PFS和總生存期（OS）略優于500mg阿帕替尼。另一項研究回顧了阿帕替尼用于化療進展后轉移性食管鱗癌的療效及安全性，共納入62名患者，阿帕替尼初始劑量為500mg/d，中位PFS為3.78個月，中位OS為7.39個月，有效率為24.2%。這些結果都令人鼓舞。

　　另一個靶向VEGF通路的重要藥物是安羅替尼，目前已開展治療晚期食管鱗癌的前瞻性隨機雙盲安慰劑對照2期臨床研究。

　　EGFR通路是食管癌生長的重要通路，食管癌中EGFR高表達，但不同于非小細胞肺癌，食管癌中EGFR熱點突變的發生率很低。醫科院腫瘤醫院進行了埃克替尼用于治療EGFR高表達或FISH陽性的化療后食管鱗癌的前瞻II期臨床研究，結果顯示客觀緩解率16.7%，PFS為52天。

　　EGFR通路的單克隆抗體尼托珠單抗在食管癌中也進行了探索。北京腫瘤醫院張曉東教授開展了尼托珠單抗聯合紫杉醇和順鉑治療晚期食管鱗癌的2期臨床研究，共入組56名食管鱗癌患者，其中局部晚期29名，轉移性晚期27名，全部患者客觀有效率為51.8%，局部晚期PFS為23個月，轉移性晚期PFS為8.2個月，OS為14個月。

　　食管癌中可用的傳統化療藥物包括順鉑、5-FU、紫杉醇和伊立替康，兩藥或三藥聯合方案的一線有效率為44%-57%，中位緩解時間為3.9-7.0個月，今后我們勢必要將這些藥物同目前新型的PD-1抗體、抗VEGF通路藥物、抗EGFR通路藥物進行聯合，有望進一步提高晚期食管癌的療效。

　　總結

　　局部晚期食管癌不僅是局部疾病，應考慮為全身疾病的前期階段，需要探索新的治療模式，優化治療流程和方案，推廣綜合治療的理念。

　　轉移性食管癌一線化療有效率為40%-60%。化療可選擇以DDP、5-FU、紫杉醇和伊立替康為基礎的聯合化療方案。

　　靶向藥物包括免疫治療在晚期食管癌已顯示初步療效。

　　篩選優勢人群是提高療效的關鍵。

(責任編輯：)