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　　存儲細胞用的液氮罐、自動化的機械臂整齊排列，走進位于上海張江藥谷的西比曼生物科技有限公司研發基地，可以看到這樣一幅井然有序的畫面。

　　在納斯達克上市的西比曼，是火熱的細胞免疫治療行業中的一員。2017年12月，我國藥監部門發布《細胞治療產品研究與評價技術指導原則（試行）》，明確了細胞免疫治療產品的藥物屬性。新政發布一年來，已有多家企業獲得臨床試驗批件，朝著最終的藥品上市發起沖刺。

　　規范發展多家企業獲細胞免疫治療臨床批件

　　受理號：CXSL1800063，適應癥：BCMA陽性的復發/難治性多發性骨髓瘤。今年12月初，上海恒潤達生生物科技有限公司的臨床試驗申請，出現在國家藥監部門藥品審評中心官網的“臨床試驗默示許可”欄目中。

　　恒潤達生拿到的臨床批件，屬于CAR-T（嵌合抗原受體T細胞免疫療法）的范疇。所謂CAR-T療法，通俗的解釋是把癌癥患者的免疫T細胞在體外通過生物技術改造，使其識別腫瘤細胞表面的抗原，然后把這些細胞輸回給病人，以達到識別、殺死癌細胞的效果。

　　作為腫瘤治療的“新星”，CAR-T療法近年來獲得廣泛關注。美國晚期白血病患者艾米莉接受CAR-T治療后“起死回生”的故事，給很多人帶來希望。2017年下半年，FDA先后批準諾華公司的Kymriah、凱特公司的Yescarta兩款CAR-T產品上市，成為腫瘤治療史上的里程碑事件。

　　與原來的化療放療、靶向藥物相比，免疫治療的原理是調動人體自身的免疫系統去抵御外敵，從而打開了癌癥治療的一扇新大門。在這個新興的領域，中國企業表現活躍，國內宣布開展CAR-T研究的藥企一度達到百家以上。

　　2017年底《細胞治療產品研究與評價技術指導原則（試行）》的發布是一個轉折點。把細胞免疫治療作為藥品監管，意味著相關研究要拿到臨床試驗批件。統計顯示，新政發布后，我國共有5家企業拿到7張CAR-T臨床批件。

　　“據我們了解，國內開展研究的上百家CAR-T企業，總共上報了約30個臨床試驗申請，最終僅有不到25%的企業拿到批件。這說明，細胞免疫治療的產業化門檻是相當高的。”復星凱特首席執行官王立群說。作為復星醫藥和美國凱特公司的合資企業，復星凱特提交的FKC876（即美國Yescarta）國內臨床試驗申請，今年8月正式獲批， 已經啟動注冊臨床試驗。

　　西比曼公司方面，今年4月上報了一款針對成人B細胞非霍奇金淋巴瘤和急性淋巴細胞白血病的CAR-T臨床申請。今年9月，西比曼宣布和醫藥巨頭諾華達成戰略合作，引進對方已獲批上市的Kymriah。西比曼首席執行官劉必佐表示，由于同樣以CD19為靶點，在與諾華牽手后，西比曼將集中資源開發雙方合作的產品，目前正密切與監管部門溝通。

　　劉必佐認為，考慮到CAR-T療法對基礎研究和細胞制備工藝的高要求，規范發展的過程也是行業“大浪淘沙”的過程。“國內的上百家CAR-T企業，最終可能只有三五家脫穎而出。”

　　開放創新在研產品向實體瘤領域延伸

　　今年12月中旬，國內CAR-T企業藥明巨諾宣布其位于張江科學城的研發中心正式落成。該研發中心將專注于細胞治療的創新性與實踐性研究，全面加速在研產品的產業化進程。作為CRO巨頭藥明康德與美國巨諾公司共同創建的企業，藥明巨諾今年5月完成1億美元的A輪融資，6月拿到首張基于CD19靶點的CAR-T臨床批件。

　　在藥明巨諾、復星凱特和西比曼身后，分別站著美國巨諾、凱特和諾華醫藥等國際領先的CAR-T企業。開放式創新，是國內細胞免疫治療行業發展的一大特點。

　　“醫藥創新是一個相對長周期的過程，不少新藥如果從頭研究是來不及的，所以要引進技術和自主創新并舉，形成一個短、中、長期結合的創新布局。” 復星醫藥董事長陳啟宇說。

　　事實上，在與國際巨頭合作的同時，國內CAR-T企業的目光瞄向了更長遠的領域。

　　復旦大學附屬華山醫院腫瘤科主任梁曉華指出，當前CAR-T療法對急性B淋巴細胞白血病和B細胞淋巴瘤有相當好的療效，但對包括肺癌、腸癌、肝癌在內的實體瘤療效還不理想。

　　劉必佐表示，西比曼和諾華合作后，既致力于將在美國率先上市的Kymriah引入中國， 也在推進新的抗癌藥開發管線。“我們計劃明年初將一種新的甲胎蛋白特異性T細胞受體治療肝細胞癌的療法推進至臨床階段。肝細胞癌是肝臟的原發性惡性腫瘤，大多數患者在中國。”

　　在腫瘤免疫治療方面，除了CAR-T療法，免疫檢查點抑制劑（PD-1/ PD-L1）是另外一個方向。美國和日本的兩位科學家因為在此方面的研究，獲得2018年諾貝爾生理學或醫學獎。國外開發的兩款PD-1抗癌藥O藥和K藥，在今年先后登陸中國市場。

　　“通俗地說，PD-1/ PD-L1抗體是給患者體內被抑制的免疫細胞‘放剎車’，讓它們去攻擊癌細胞。而CAR-T療法是給免疫細胞‘裝導航儀’和‘加油’，以達到更好的治療效果。” 王立群說，這兩種免疫療法完全有可能聯合起來，去對付難以攻克的實體瘤。

　　政策助力首個CAR-T產品有望兩年后上市

　　從《細胞治療產品研究與評價技術指導原則（試行）》發布一年的情況看，監管新政對于國內細胞免疫治療行業的健康發展，起到了非常重要的作用。

　　“對于CAR-T這種新的癌癥治療方法，監管人員學習得非常快。每次和他們交流，都感覺對方‘功力大進’，這對行業的持續發展是一個福音。” 劉必佐說。

　　藥明巨諾聯合創始人李怡平說，當前國內還有一些企業和醫療機構，以醫療技術的名義繞開臨床批件，開展細胞免疫治療活動。“將CAR-T按藥品而不是醫療技術監管，是一個正確的方向。希望監管部門在堅持這個方向的同時，對一些違規活動進行及時處罰。”

　　李怡平談到，當前藥明巨諾的CAR-T療法正以上海瑞金醫院、北京大學腫瘤醫院為牽頭方開展臨床試驗，順利的話有望在2019年完成臨床試驗，之后就是申請新藥上市。綜合多家企業的進展情況，業界預計國內首個CAR-T產品有望在2020-2022年之間上市。

　　除了上市日期，國內CAR-T療法的定價也是很多人關心的問題。

　　從美國的情況看，已上市的兩款CAR-T產品Kymriah和Yescarta，定價分別達到47.5萬美元和37.3萬美元，這對多數中國患者是不可承受之重。

　　“CAR-T強調癌癥的個性化治療，成本確實比較高，不過也不是沒有破解之道。” 劉必佐說，中國企業在GMP生產設施建設、研發人力開支等方面，都比美國低不少。“最終的產品定價肯定會考慮經濟承受度，讓國內患者用得起是一個關鍵。”

　　廣發證券的研報認為，假設國內CAR-T療法的定價為50萬元/療程，則市場空間可達數百億元。隨著CAR-T在實體瘤領域的研究取得突破，未來的發展前景將更為廣闊。

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