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　　2018年12月05日，國家藥品監(jiān)督管理局重磅發(fā)布了6家藥企檢查通報，收回5張GMP證書，還有一家是長期處于停產(chǎn)。本次檢查通報缺陷實驗室數(shù)據(jù)可靠性仍然是被收證企業(yè)的軟肋，猶如一把“達摩克里斯之劍”高懸于上。對于藥企來說，合規(guī)生產(chǎn)仍將是基本要求。具體缺陷匯總如下：

　　一、實驗室數(shù)據(jù)可靠性（含計算化系統(tǒng)管理）不符合要求

　　1、實驗室數(shù)據(jù)管理不規(guī)范。

　　（一）實驗室未按照企業(yè)制定的《實驗室原始數(shù)據(jù)的管理規(guī)定》對薄層色譜照片進行電子數(shù)據(jù)管理，僅由實驗員手機拍照后打印，原始電子照片未進行統(tǒng)一存儲和備份。

　　（二）實驗室大型精密儀器未達到三級權限管理要求：HPLC、GC、IR和AAS等儀器的計算機windows系統(tǒng)登錄均未設置分級權限，實驗室QC主管xxx為HPLC、GC、AAS計算機管理員，采購部人員xxx為IR計算機管理員，且windows的刪除權限未被禁止，僅禁止了時間修改功能。實驗室檢驗員均使用計算機管理員帳戶進行儀器操作。

　　（三）HPLC（編號：JY-014）計算機中存在部分難以溯源文件，如存儲通道為G盤新建文件夾201文件夾中記錄有2016.3.4的進樣數(shù)據(jù)（包括氨基比林對照1、2，咖啡因，溶劑，樣1-2），提示為酚氨咖敏顆粒，但電子數(shù)據(jù)無樣品名稱、批號等信息，且追溯儀器使用記錄未見登記、未出報告；如存儲通道為G盤成品半成品酚氨咖敏顆粒1600302成品馬來酸氯苯那敏的文件夾中包含“新建文件夾”，其中有文件名為“樣1-1，樣1-2，樣1-3，樣1-4”的數(shù)據(jù)，且追溯儀器使用記錄未見登記、未出報告。

　　2、計算機化系統(tǒng)不符合要求。

　　（一）紫外分光光度計、高效液相色譜儀、氣相色譜儀、原子吸收分光光度計等均為單機版，均未配備審計追蹤功能。

　　（二）高效液相色譜儀色譜工作站是N2000，版本號是4.0，無賬戶登錄和分級權限控制，電腦系統(tǒng)未禁止剪切、刪除、重命名等功能，系統(tǒng)時間亦未鎖定。

　　（三）電腦系統(tǒng)無QA人員登錄賬號。

　　3、數(shù)據(jù)管理和文件記錄。

　　（一）液相色譜儀（SH-10-03）工作電腦的回收站中發(fā)現(xiàn)有2018年5月25日刪除的2014年3月的梔子檢驗系統(tǒng)適用性試驗數(shù)據(jù)。企業(yè)整改未針對防止刪除數(shù)據(jù)問題再次發(fā)生采取預防措施。

　　（二）QC實驗室檢驗臺賬、取樣臺賬，QA變更臺賬、偏差臺賬均為Word格式的電子版本，儲存上述臺賬的電腦無權限管理設置。經(jīng)現(xiàn)場核對，中藥材檢驗臺賬中部分批次檢驗結果項目為空白，檢驗臺賬中部分中藥材批次信息與原輔料臺賬中的相應信息不一致。

　　4、數(shù)據(jù)可靠性問題。

　　顯微鑒別原始記錄只有文字表述，無照片、影像或描圖數(shù)據(jù)，現(xiàn)場未發(fā)現(xiàn)水合氯醛，企業(yè)亦提供不出配制記錄，未配備檢驗樣品對應的顯微圖譜，實驗人員未開展顯微鑒別培訓，現(xiàn)場詢問實驗人員不能回答實驗操作要求，企業(yè)無法證明實際開展了顯微鑒別實驗。中檢院穿心蓮對照藥材現(xiàn)批號為121082-201505，而企業(yè)批號為121082-200302

　　二、質量保證系統(tǒng)管理不規(guī)范

　　1、企業(yè)未對質量風險進行評估和調查。

　　（一）氨咖黃敏膠囊（批號：161001，理論批量：350萬粒）批生產(chǎn)記錄顯示：2016年10月4日企業(yè)將不同時間生產(chǎn)的小試、中試和大生產(chǎn)產(chǎn)品在總混工序進行了混合、中間品檢驗、內包、外包、入庫，現(xiàn)已銷售完畢。企業(yè)僅對該批產(chǎn)品進行了檢驗，對該批產(chǎn)品的生產(chǎn)過程、質量可控性、中間品儲存過程控制以及是否符合相關法規(guī)要求未進行任何風險評估即予放行。

　　（二）氨咖黃敏膠囊（批號：161001，理論批量：350萬粒）產(chǎn)品中試過程中，原料咖啡因的投料量計算有誤；成品檢驗報告中咖啡因的含量為107.1%，而企業(yè)規(guī)定的內控標準含咖啡因應為標示量的93.0%-107.0%（法定標準含咖啡因應為標示量的90.0%-110.0%），企業(yè)未按偏差程序進行調查，也未進行相應風險評估。

　　（三）企業(yè)2016年8月在生產(chǎn)線上新增氨咖黃敏膠囊生產(chǎn)，未進行交叉污染的風險評估。

　　三、實驗室系統(tǒng)管理不規(guī)范

　　1、對照品管理不規(guī)范。

　　（一）酚氨咖敏顆粒成品檢驗中，咖啡因含量測定所用對照品為該企業(yè)生產(chǎn)所購的咖啡因原料。該原料作為工作對照品使用時未進行標定，并用于9批產(chǎn)品（160301-04，160901-05）的放行檢驗。

　　（二）9批（160301-04，160901-05）酚氨咖敏顆粒成品放行檢驗中，馬來酸氯苯那敏含量測定均采用100047-200606批對照品已過期，但未對過期對照品的特性量值及適用性進行驗證便用于產(chǎn)品放行檢驗。

　　（三）酚氨咖敏顆粒處方中的輔料蔗糖紅外鑒別項目中，蔗糖對照品（批號：111507-20001）僅于2015年5月11日掃描一次，用于2015年-2017年36批蔗糖樣品的紅外圖譜進行對比，且標準品、對照品領用臺賬中無相關對照品領用記錄。

　　（四）對照品入庫臺賬顯示100334-201803批雙氯芬酸鈉對照品庫存10瓶（2018年5月6日購入5瓶，2018年7月15日購入5瓶），現(xiàn)場庫存5瓶，查詢對照品領用臺賬未見其領用記錄。

　　2、質量控制實驗室管理不規(guī)范。

　　（一）一原料紫外鑒別無譜圖，無樣品配制記錄，企業(yè)配備的紫外分光光度計不支持圖譜導出或打印，無使用前儀器的校正檢查的規(guī)定和記錄。

　　（二）HPLC測定未做系統(tǒng)適用性試驗，SOP中亦未規(guī)定。

　　（三）含量測定有手動積分情形，無相應的審批記錄，檢驗SOP中未對積分事件作出規(guī)定。

　　2、質量控制與質量保證不符合要求。

　　（一）一原料紫外鑒別無譜圖，無樣品配制記錄，企業(yè)配備的紫外分光光度計不支持圖譜導出或打印，無使用前儀器的校正檢查的規(guī)定和記錄。

　　（二）HPLC測定未做系統(tǒng)適用性試驗，SOP中亦未規(guī)定。

　　（三）含量測定有手動積分情形，無相應的審批記錄，檢驗SOP中未對積分事件作出規(guī)定。

　　（四）該企業(yè)現(xiàn)行的檢驗操作SOP大多為2013年生效執(zhí)行，企業(yè)未按照2015年版藥典要求進行升級修訂，亦未開展相應的人員培訓；企業(yè)實際檢驗操作按照SOP執(zhí)行，現(xiàn)場交流發(fā)現(xiàn)檢驗人員對2015年版藥典的要求不熟悉。

　　（五）高溫設備使用日志內容不全，未體現(xiàn)器皿恒重、對照品干燥等信息。

　　（六）實驗室未建立樣品接收、分樣、領用、暫存記錄，對罌粟殼、麻黃在實驗室中的粉碎、剩余樣品、廢棄處理未建立記錄。

　　（七）未建立高效液相色譜儀、氣相色譜儀維護記錄，現(xiàn)場詢問實驗室人員，高效液相色譜儀（手動進樣）的進針墊片一直未更換，氣相色譜儀襯管一直未更換；未建立色譜柱保養(yǎng)記錄；智能崩解儀未按藥典要求進行校準；雙量程電子天平未配備十萬分之一精度所要求的E2級標準砝碼。

　　（八）穩(wěn)定性考察樣品在普通留樣室中存放，未放置在考察箱中，不符合藥典要求。

　　（九）2017年度消炎止咳膠囊回顧分析報告內容不全，缺少穩(wěn)定性考察情況等內容；對數(shù)據(jù)趨勢未運用統(tǒng)計學方法進行分析；對報告中表述的總收率波動較大的情況未開展相應的調查處理。

　　（十）該企業(yè)2015年至今無偏差、OOS、CAPA報告情況。檢查組在檢查過程中發(fā)現(xiàn)企業(yè)在多方面存在問題，如標準管理、記錄管理等明顯的偏差，顯示企業(yè)在異常情況發(fā)現(xiàn)、處理等方面存在問題。

　　四、確認與驗證不規(guī)范

　　1、確認與驗證存在問題。

　　（一）膠囊劑生產(chǎn)線對自有品種柏花草膠囊、靈芝膠囊進行了清潔驗證；在增加委托生產(chǎn)品種后，僅對共用可行性開展了評估，未考慮罌粟殼、麻黃的屬性及可能帶來的交叉污染風險，未開展相應的風險評估及清潔驗證；未采取相應的控制措施如階段性生產(chǎn)或指定特殊藥品專用生產(chǎn)設備等。

　　（二）消炎止咳膠囊現(xiàn)行工藝規(guī)程中對直接入藥的生粉規(guī)定進行滅菌，滅菌方法有兩種：CO60幅照滅菌和濕熱滅菌。企業(yè)進行了濕熱滅菌方式的工藝驗證，但未對滅菌方式是否對產(chǎn)品質量造成影響開展評估，未根據(jù)驗證開展情況對工藝規(guī)程進行修訂。

　　2、工藝驗證。

　　（一）工藝再驗證（批號：20130902、20140201、20140202）產(chǎn)品未進行質量評估和穩(wěn)定性考察，企業(yè)整改僅對相關人員進行了《留樣管理規(guī)程》和《產(chǎn)品持續(xù)穩(wěn)定性考察管理規(guī)程》的培訓和考核。解郁安神顆粒原批量為10萬袋，企業(yè)進行了工藝再驗證（批號：20130902、20140201、20140202），于2015年7月變更批量為20萬袋。上述三批產(chǎn)品未進行質量評估和穩(wěn)定性考察，不足以支持進行批量變更。

　　（二）未對解郁安神顆粒干膏粉的貯存時限（企業(yè)規(guī)定貯存期6個月，復驗后可再貯存6個月）進行驗證。企業(yè)整改僅對歷史檢驗記錄數(shù)據(jù)的水分、微生物進行回顧分析，未制定干膏粉貯存時限驗證方案進一步對干膏粉有效指標（如含量）進行考察。

　　五、物料管理不規(guī)范，部分無標識，無法確保物料防止污染和正確的儲存、運發(fā)

　　（一）潔凈區(qū)原輔料暫存間供制粒用乙醇(批號F-0600-1801)和一般區(qū)制粒用乙醇（批號F-0600-1802)已被污染，塑料桶（外標識為“提取”）內有黑色異物，其中一桶密封不嚴；

　　（二）玉米淀粉、乙醇等已入潔凈區(qū)暫存間臺賬的物料，尚存在一般區(qū)電梯口，未受控管理；

　　（三）金膽片工藝規(guī)程（TS-SC-001-17）中明確其中間產(chǎn)品（總混顆粒）應冷處存放(2-8℃)，但因冷庫面積不夠，4批顆粒(批號180511、180512、180513、180514)存放于潔凈區(qū)中轉站，房間控制溫度為18-26℃；

　　（四）金膽片素片（批號：180506）存放時間(2018-5-23至2018-5-29)超過工藝規(guī)程中的最長貯存時間（3天）；

　　（五）中間站中金膽片素片（180507）共12袋，其中6袋進行了標識，其余6袋未進行標識。

　　六、其它

　　1、部分工序未按要求對潔凈區(qū)的懸浮粒子進行動態(tài)監(jiān)測。

　　混粉工序操作人員需進入B級背景下的A級層流罩下進行稱量、混粉操作，對無菌藥粉的暴露工序存在潛在的污染風險；頭孢粉針大樓5層的監(jiān)控室里的監(jiān)控系統(tǒng)顯示該樓4層的混粉（靜態(tài)）、分裝（動態(tài)）等工序無菌生產(chǎn)過程時，B/A區(qū)塵埃粒子的數(shù)據(jù)均為0。

　　2、未完全按《藥品補充申請批件》要求完成有關工作。

　　該公司共有93個批準文號，分別在2014年至2015年期間完成了變更企業(yè)名稱及變更藥品生產(chǎn)場地的補充申請，取得了《藥品補充申請批件》（批件號：豫B201500089、豫B201401532等），批件中要求品種在新地址生產(chǎn)時，前三批樣品須經(jīng)安陽市食品藥品監(jiān)督管理局現(xiàn)場核查并抽樣，安陽市食品藥品檢驗所檢驗合格后，由安陽市食品藥品監(jiān)督管理局批準上市銷售。企業(yè)至今已生產(chǎn)了23個品種25個品規(guī)并上市銷售，但取得安陽市食品藥品監(jiān)督管理局同意上市銷售函的有12個品種13個品規(guī)，其余11個品種12個品規(guī)均為獲得上市銷售函。

　　3、直接接觸藥品的容器未經(jīng)批準、未驗證用于部分批次的產(chǎn)品生產(chǎn)。檢查期間，該公司已啟動召回程序，對兩批產(chǎn)品進行召回。

　　4、中藥飲片炮制。未制定中藥飲片的炮制規(guī)程、批量范圍，制遠志（批號：J160101，批量179.6kg；J160102，批量19.6 kg）生產(chǎn)記錄中顯示干燥、煎煮、輔料計算均與藥典要求不一致。企業(yè)整改已制訂了遠志、柴胡、酸棗仁、甘草等藥材的飲片炮制規(guī)程，炮制方法與中國藥典2015年版一致，計劃后期做三批炮制藥材的工藝驗證，但未完全落實。

　　5、不能有效防止生產(chǎn)操作過程的混淆

　　生產(chǎn)操作過程發(fā)生混批。檢查期間，生產(chǎn)操作崗位人員及QA生產(chǎn)前沒有正確核對中間產(chǎn)品信息，導致生產(chǎn)過程發(fā)生差錯，5月25日在固體制劑車間潔凈區(qū)金膽片（批號：180505）塑瓶分裝工序有1桶金膽片糖衣片（批號180504，81kg）混入。

　　6、企業(yè)對產(chǎn)品的特性研究不充分、數(shù)據(jù)分析不全面，對注射用鹽酸頭孢甲肟的生產(chǎn)質量的管理不完善。

　　（一）現(xiàn)場檢查時，注射用鹽酸頭孢甲肟（規(guī)格：1.0g，批號：180856）的包裝工序未監(jiān)測光照強度、溫度等產(chǎn)品影響因素。180301批批記錄顯示注射用鹽酸頭孢甲肟（規(guī)格：1.0g）分裝、軋蓋操作結束時，未記錄溫、濕度。

　　（二）鹽酸頭孢甲肟與無水碳酸鈉混合驗證時，僅提供了兩批產(chǎn)品（180301、180302）的驗證數(shù)據(jù)，且無不同時間點、不同取樣點的描述，對數(shù)據(jù)分析不全面。

　　（三）注射用水日常記錄的數(shù)據(jù)與儀器監(jiān)測的數(shù)據(jù)出現(xiàn)偏離未及時調查原因。

　　（四）鹽酸頭孢甲肟采用西林瓶包裝留樣，與市售包裝不一致，也未采用模擬包裝。

　　（五）企業(yè)變更管理臺賬中，對變更原輔料供應商等重要變更等級均評定為中度變更，與制定的變更管理規(guī)程不一致。

　　（六）2018年8月2日培訓檢驗員使用了一瓶180302批注射用鹽酸頭孢甲肟，無取樣記錄。

　　（七）質量部的個別取樣員未經(jīng)取樣相關培訓；碳酸鈉含量檢測原始記錄無計算公式，直接由電腦計算，無法體現(xiàn)修約規(guī)則，易產(chǎn)生誤差。

　　（八）部分檢驗項目原始記錄未代入滴定液校正值進行計算，例如低硼硅玻璃管制注射劑瓶（20180143批）內表面耐水性檢測未將0.01mol/L的鹽酸滴定液校正值代入計算。

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