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　　生物藥(Biological products)一般是指來源于有生命的生物體的產品，通常來源是疫苗、血液成分、基因治療、組織和蛋白質。而生物類似藥(Biosimilar)是指與已經批準的原研專利藥具有生物類似性或者互相替代性的生物制品。^[1-2]

　　在過去十年左右，生物制藥帶來了一系列新療法， 其中重磅藥的每年銷售額從十幾到幾十億美金不等。隨著時間推移許多生物藥的專利將過期，根據Evaluate的統計，到2020年，已過專利保護期的生物藥將擁有高達近874億美金的市場規模。這極具吸引力的利潤空間，引來各大制藥公司的關注。

　　美國與生物類似藥(Biosimilar)有關的里程碑法案是2010年3月開始實行的The Biologics PriceCompetition and Innovation Act of 2009 (BPCI Act)(生物制品價格競爭和創新法案2009)，簡稱BPCI法案。這是奧馬巴在任時推行的Affordable Care Act(ACA)平價醫療法案的一部分。其為生物類似藥提供一個簡化審批流程。2012年2月9日，美國FDA頒布了3項與生物類似藥產品開發有關的指南草案，為生物類似藥進入美國市場建立了一條快速審批通道。

　　盡管如此，FDA對Biosimilar的審批相當慎重，直到2015年才批準首個生物類似藥Zarxio上市。至近日Truxima獲批，FDA批準的生物類似物共12個。下面我們將逐一盤點已經獲批上市的藥物。^[3]

　　1 Zarxio

　　Zarxio(filgrastim -sndz)，由諾華旗下山德士推出，于2015年3月6日獲得FDA批準，這是FDA批準的首款生物類似藥。

　　Zarxio的仿制對象(參考產品)是安進公司(Amgen Inc)的 Neupogen (filgrastim，非格司亭1991年獲得批準) 。Zarxio此次獲得批準的適應癥與Neupogen完全相同，主要包括正在接受骨髓抑制化療的癌癥患者、在接受誘導或鞏固性化療的急性骨髓性白血病患者、在接受骨髓移植的癌癥患者、正在進行自體外周血造血干細胞集治療的患者、嚴重慢性嗜中性白血球減少癥患者。

　　FDA批準Zarxio作為Neupogen的生物類似性藥物，但并非后者的“可互換藥”(interchangeableproduct) 。根據美國法律，如果一種生物制品被批準為某種參考藥品的“可互換藥”，則意味著無需醫生干預可以直接替代參考藥品用于臨床。

　　2 Inflectra

　　Inflectra (infliximab-dyyb，英夫利昔單抗)由輝瑞研發，于2016年4月5日獲FDA批準。該藥是強生和默沙東的重磅品牌藥Remicade (類克，通用名：infliximab，英夫利昔單抗)的生物類似藥。Remicade曾是全球最暢銷的抗炎藥，2014年全球銷售額高達92.4億美元，位列《2014年全球銷售最好的25個藥物》榜單第3名。

　　該藥是FDA批準的第二個生物類似藥，也是FDA批準的首個單克隆抗體生物類似藥。用于治療如下疾?。?1)對常規藥物治療反應不足的成人克羅恩病和兒童克羅恩病(6歲及以上)；(2)對常規藥物治療反應不足的中度至重度活動性潰瘍性結腸炎；(3)聯合甲氨蝶呤用于治療中度至重度活動性成人類風濕性關節炎；(4)活動性強直性脊柱炎；(5)活動性銀屑病關節炎；(6)慢性重度斑塊型銀屑病。

　　3 Erelzi

　　2016年8月30日，FDA批準山德士開發的Enbrel (etanercept)生物類似藥Erelzi (etanercept-szzs)上市，用于治療多種炎癥疾病，成為FDA批準的第三個生物類似藥。

　　原研藥Enbrel (恩利，通用名：Etanercept，依那西普)是安進的一款超級重磅產品，2014年全球銷售額高達90億美元。目前，Enbrel在美國已獲批的適應癥包括：中度至重度類風濕性關節炎，中度至重度多關節型幼年特發性關節炎，銀屑病關節炎，強直性脊柱炎，中度至重度斑塊型銀屑病。

　　值得注意的是，2016年1月底，由韓國生物制藥公司三星Bioepis (Samsung Bioepis)開發的一款依那西普(etanercept)生物類似藥Benepali已經獲歐盟批準，用于中度至重度類風濕性關節炎、銀屑病關節炎、非放射性中軸性脊柱關節炎、銀屑病成人患者的治療。Benepali是歐盟批準的首個依那西普(etanercept)生物類似藥，同時也是歐洲市場首個皮下注射劑型抗腫瘤壞死因子(anti-TNF)生物類似藥。在歐洲生物制劑市場中，抗腫瘤壞死因子產品是最大的組成部分，年銷售額高達100億美元。

　　4 Amjevita

　　2016年9月23日， FDA宣布批準安進公司的新藥Amjevita (adalimumab-atto)上市。Amjevita是艾伯維拳頭產品Humira (修美樂，通用名：adalimumab，阿達木單抗)的生物類似藥。

　　Amgevita的活性成分是一種抗TNF-α單克隆抗體，與adalimumab具有相同的氨基酸序列，并且具有adalimumab相同的藥物劑型和劑量，用于多種炎癥性疾病包括：中重度活動性類風濕關節炎；活動性銀屑病性關節炎；活動性強直性脊柱炎；中重度活動性克羅恩?。恢兄囟葒乐匦曰顒有詽冃越Y腸炎；中重度斑塊狀銀屑病。

　　5 Renflexis

　　Renflexis (infliximab-abda，英夫利昔單抗)由默沙東與合作伙伴三星集團旗下生物制藥公司三星Bioepis(SamsungBioepis)合作開發的一款生物類似藥，于2017年4月21日獲FDA批準。

　　Renflexis適用于Remicade的全部適應癥，包括：成人及兒科克羅恩病，成人潰瘍性結腸炎、類風濕性關節炎、強直性脊柱炎、銀屑病關節炎以及成人斑塊型銀屑病的治療。

　　6 Cyltezo

　　Cyltezo是由德國制藥巨頭勃林格殷格翰(Boehringer Ingelheim)開發的阿達木單抗生物類似藥。Cyltezo首先于2017年11月13日獲得歐盟委員會批準，獲批用于艾伯維原研藥Humira所有已獲批的適應癥，后于2017年8月25日FDA批準。

　　7 Mvasi

　　安進公司的Mvasi (bevacizumab-awwb，貝伐珠單抗)是羅氏旗下基因泰克(Genentech)公司Avastin (bevacizumab)的生物類似藥，于2017年9月14日獲得FDA批準，被批準用于治療患有某種結直腸癌、肺癌、腦癌、腎癌及宮頸癌的成人患者。它獲批后仍作為批準生物類似藥，而非一種可互換的產品。

　　8 Ogivri

　　FDA于2017年12月1日批準Mylan和Biocon公司兩家公司共同開發的Ogivri (trastuzumab-dkst)上市。Ogivri是一款Herceptin (商品名赫賽汀，藥物名trastuzumab，曲妥單抗)的生物類似藥，被批準用于治療赫賽汀標簽中的所有適應癥，包括過度表達HER2的乳腺癌和轉移性胃癌(胃或食管胃交界部腺癌)。

　　9 Ixifi

　　Ixifi(英夫利昔單抗-qbtx)由輝瑞研發的Remicade的生物類似藥，于2017年12月13日獲批，Ixifi仍作為一種生物類似性藥物，而不是一種可互換的產品。

　　10 Retacrit

　　輝瑞旗下Hospira 公司的Retacrit (epoetin alfa-epbx)作為Epogen/Procrit(epoetin alfa)的生物類似藥，于2018年5月15日獲FDA批準上市，用于治療慢性腎病，化療或使用齊多夫定治療HIV感染患者的貧血癥。Retacrit也被批準在手術前后使用，以降低因手術過程中失血而必須輸注紅細胞的可能性。

　　11 Fulphila

　　FDA已于2018年6月批準Fulphila (pegfilgrastim-jmdb)上市。該藥是安進Neulasta (pegfilgrastim，培非格司亭)的生物類似藥。

　　Neulasta是一種“升白”藥物，用于提升患者體內的白細胞數量，其活性藥物為pegfilgrastim，這是一種重組的人粒細胞巨噬細胞集落刺激因子(G-CSF)。G-CSF臨床主要用于預防和治療腫瘤放療或化療后引起的白細胞減少癥、治療骨髓造血機能障礙及骨髓增生異常綜合征、預防白細胞減少可能導致的感染并發癥、以及讓感染引起的中性粒細胞減少的恢復加快。腫瘤患者在放療或化療后，常會出現白細胞減少、抗感染能力降低等癥狀。因此，臨床上常使用“升白藥”提升患者體內的白細胞數量。

　　12 Truxima

　　Truxima的參考藥為羅氏旗下的Rituxan（rituximab，利妥昔單抗），被批準用于治療非霍奇金淋巴瘤的生物類似藥，由韓國藥企CelltrionHealthcare推出，主要用于大B細胞淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤、慢性淋巴細胞白血病、非霍奇金淋巴瘤、多血管炎及微小多血管炎型肉芽腫病等癌癥的治療。

　　此次，于2018年11月28日獲FDA批準用于治療以下成人患者：1）單藥治療復發或難治性、低度惡性或濾泡型、CD20陽性B細胞濾泡淋巴瘤；2）與一線化療聯合用于以前未經治療的CD20陽性B細胞濾泡淋巴瘤；3）單藥維持治療用于對利妥昔單抗聯合化療發生完全或部分起效的患者以及在一線環磷酰胺，長春新堿和潑尼松（CVP）化療后的單藥治療，用于非進展性、低級別CD20陽性B細胞淋巴瘤。

　　小結

　　與常見的小分子不同，生物制劑通常具有高分子復雜性，且對生產過程的變化非常敏感，然而現有的技術尚不能充分表征生物藥的結構和其他特性。同時藥品生產過程中的細微差異可能對最終產品的質量、純度、生物學特性及臨床效果影響很大。這些因素決定生物類似藥不可能與原研藥完全一樣。

　　在美國 ，對于小分子的化學仿制藥，一般情況下藥劑師可以在不經處方醫生允許，直接將處方中的原研藥品替換為仿制藥。這種替換有利于降低藥品費用。但生物類似藥必須在FDA已經批準其具可互換性的前提下，藥劑師才能在不經處方醫生允許的情況進行替換（具體可以參見FDA紫皮書，各州法規還并不完全一致）。由此可見，FDA對生物類似藥的獲是非常謹慎的。

　　FDA對生物類似藥提出兩個層次的要求，首先是證明生物相似，這是基本要求，而可互換是更高要求。到目前為止，歐盟沒有明確提出生物類似藥的“可互換性”的概念，但多個國家如英國、法國、意大利，都有明令禁止藥劑師對生物類似藥直接進行互換。^[4]

　　參考與備注：

　　[1] https://en.wikipedia.org/wiki/Biosimilar

　　[2] 2015年3月，CFDA在其發布的《生物類似藥研發與評價技術指導原則(試行)》文件中首次將biosimilar稱為“生物類似藥”

　　[3] 胰島素、生長激素、促卵泡激素、甲狀旁腺素未列入其中。

　　[4] 劉培英,黃文慧,田少雷.對美國食品和藥物管理局生物類似藥可互換性概念和要求的解讀.中國新藥與臨床雜志,2018,37(2):95-98.

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