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　　根據《全國人民代表大會常務委員會關于授權國務院在部分地方開展藥品上市許可持有人制度試點和有關問題的決定》、《國務院關于改革藥品醫療器械審評審批制度的意見》（國發〔2015〕44號），國務院辦公廳印發了《藥品上市許可持有人制度試點方案》（國辦發〔2016〕41號，以下簡稱《試點方案》），啟動藥品上市許可持有人制度試點。原食品藥品監管總局會同各試點省（市）認真落實《試點方案》要求，完善配套政策，加強組織指導，穩妥有序推進。2017年10月，中共中央辦公廳、國務院辦公廳印發《關于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫療器械創新的意見》（廳字〔2017〕42號，以下簡稱《意見》），提出及時總結藥品上市許可持有人制度試點經驗，力爭早日在全國推開。國家藥監局近期組織各試點省（市）對試點工作進行了總結，現將有關情況報告如下。

　　一、具體開展的工作

　　（一）制定配套制度，規范試點工作。一是發布配套文件。原食品藥品監管總局印發《關于做好藥品上市許可持有人制度試點有關工作的通知》、《關于推進藥品上市許可持有人制度試點工作有關事項的通知》，明確試點工作程序，鼓勵符合條件的藥品研發機構、科研人員等主體申請參加試點，明確持有人負責藥品生產銷售全鏈條和藥品全生命周期管理，鼓勵藥品生產企業整合技術資源，促進專業化、規模化生產。二是加強政策解讀。原食品藥品監管總局對試點工作期間出現的問題及時分析研究，先后發布3期政策解讀，解讀具體問題52項，切實增強試點工作可操作性。三是構建制度體系。原食品藥品監管總局積極總結試點工作階段性成果，研究起草配套規定及相關技術指導原則，初步搭建了持有人制度框架。

　　（二）加強政策宣貫，鼓勵參與試點。原食品藥品監管總局會同各試點省（市）采取多種方式，廣泛開展培訓和指導，鼓勵藥品研發機構、科研人員、藥品生產企業積極參與試點。一是開設信息宣傳專欄。在原食品藥品監管總局網站開設“藥品上市許可持有人制度試點”專欄，設置了法規文件、政策解讀、各省動態、監督管理等欄目。組織專家學者撰寫政策評論和解讀文章，大力宣傳和解讀有關政策。二是加強實地調研督查。先后赴江蘇、上海、廣東、福建、浙江、四川等地調研督導，召開7次現場會議，向食品藥品監管部門、藥品研發生產單位宣傳政策，督促試點工作開展，聽取意見建議，解答疑問，糾正試點中出現的偏差和苗頭性問題。

　　（三）各地精心安排，認真組織試點。一是及時發布試點工作文件。十個試點省（市）先后印發試點工作實施方案、實施意見，細化工作任務和具體措施。部分試點省（市）結合實際情況，研究制定了相關技術指南等，指導申請人合理研發申報。二是加強組織領導和工作督導。天津、山東、河北、四川等省（市）食品藥品監管部門牽頭成立試點工作領導小組，相關部門共同參與，協同推進試點。北京市多次組織相關部門及專家召開座談會、研討會，研究推動試點工作。天津、江蘇等省（市）將試點工作列入督導事項及年度工作要點，按季度跟蹤考核。三是爭取專項資金與政策支持。四川省政府辦公廳印發《關于開展藥品上市許可持有人制度試點工作的實施意見》，省財政對全省前10位持有人給予一次性獎勵。天津市開通專項資金申報渠道，符合條件的申報項目給予資金支持。江蘇省泰州、蘇州等地醫藥園區制定持有人制度試點風險保障資金和專項獎勵補貼實施工作辦法。四是加強區域監管協調與合作。上海市、浙江省、江蘇省共同落實全程風險防控，制定《江浙滬藥品上市許可持有人制度跨省監管規定》（試行）。北京、天津、河北三地加強藥品注冊審評審批區域合作，簽署《京津冀藥品注冊工作協作機制合作備忘錄》。五是加強受試者與患者權益保障。上海市要求持有人應當按規定購買商業責任險，批準上市藥品造成人身損害的，受害人可以多途徑申請賠償。上海市張江高科技園區管理委員會出資設立5000萬元的專項風險保障資金，并為持有人購買商業責任險提供30%—50%的保費補貼。山東、天津等省（市）協調太平洋保險公司針對持有人推出“太有責·藥安心”系列產品，保障患者權益受到損害后及時得到賠償，該公司已與山東省9個持有人簽訂了23份保險協議。

　　二、試點取得的成效

　　為準確客觀反映試點工作成效，原食品藥品監管總局會同試點省（市）食品藥品監管部門、高等院校開展了試點效果調研評估，評估顯示試點工作取得積極成效。

　　（一）試點申請全面覆蓋。

　　1.符合要求的各類申請人積極開展注冊申報。截至2018年9月底，十個試點省（市）藥品注冊申請人共提出持有人申請1118件（按藥品注冊申請受理號計，下同），全面涵蓋了《試點方案》規定的行政區域、主體類型和試點藥品范圍。一是試點區域全覆蓋。十個試點省（市）均有申請人提出試點申請，其中江蘇省216件，占19.3%；廣東省207件，占18.5%；山東省146件，占13.1%。二是申報主體全覆蓋。藥品生產企業申請786件，占70.3%；藥品研發機構申請331件，占29.6%；科研人員申請1件，占0.1%。三是試點藥品范圍全覆蓋。新藥476件，占42.6%；按與原研藥質量和療效一致的新標準研發的仿制藥501件，占44.8%；仿制藥質量和療效一致性評價一并申請成為持有人20件，占1.8%；整體搬遷申請88件，占7.9%；藥品批準文號由研發機構所屬的生產企業轉移至藥品研發機構持有13件，占1.2%；藥品批準文號調整到集團公司持有20件，占1.8%。上述1118件持有人申請中，申報臨床試驗的388件，占34.7%；申報藥品上市的480件，占42.9%；以補充申請方式申報成為持有人的250件，占22.4%。

　　2.部分品種先后獲準開展藥物臨床試驗、上市。已有186件藥物臨床試驗獲得批準。已有122件試點品種申請獲準上市。

　　3.藥品研發機構積極參與試點，成為試點工作申報主體的重要組成部分。申報方面，研發機構申報臨床試驗申請269件，已批準192件；研發機構申報生產申請62件，已有1件申請獲得批準，其余處于已受理或審評審批狀態。責任落實方面，研發機構在臨床試驗樣品的合同生產、臨床試驗過程中的風險控制和合同生產的責任分配、質量控制等方面積極探索持有人責任的落實。一是建立質量管理體系。根據相關試點省（市）出臺的委托生產質量協議撰寫指南、委托經營質量協議撰寫指南等，研發機構在實際工作中形成了一套質量管理體系文件。二是重點落實風險防控責任。研發機構積極購買相關商業責任險，包括臨床試驗責任險、上市后產品責任險、合同生產企業的錯誤與疏漏險等。三是落實藥物警戒責任。藥品研發機構按照試點工作要求建立藥物安全團隊，負責臨床研發階段及上市后的藥物安全評估和管理，同時制定完善的標準操作規程，保證藥物的安全和風險管理符合國際人用藥品注冊技術協調會(ICH)相關技術指南和試點工作要求。

　　4.科研人員積極組建藥品研發機構參與試點。藥品科研人員傾向于采取牽頭組建藥品研發機構而非以個人名義提交試點藥品申請，主要有以下考慮：一是藥品研發過程復雜，涉及多個專業領域，很難由一名科研人員獨立完成，研發過程中涉及相應藥品技術的專利申報、藥品申報等工作，以研發機構名義申報有利于風險分擔與成果分享。二是持有人作為藥品上市許可的責任主體，對包括注冊、生產、流通、監測和評價、質量追溯、信息公開等在內的藥品全生命周期依法承擔法律責任，科研人員作為個體在現階段難以承擔藥品全生命周期的安全性、有效性保證義務。三是藥品研發是需要資本投入較高的行業，金融資本和產業資本的介入、國際研發合作等多種合作模式利于激發科技人員潛能并促進創新藥物研發，此類合作所涉及的利益與責任劃分都需要由法人主體承擔和體現。四是科研人員自身風險承擔能力有限，對不可預期的藥品質量風險，難以充分承擔賠償責任，患者利益無法得到有效保障。五是由科研人員成立的研發機構作為企業法人，在資金籌措、合同簽署、合規運作以及知識產權保護等方面相較個人而言具有明顯優勢。以江蘇、浙江、上海三地為例，分別受理的49件、22件、66件研發機構申請中，科研人員牽頭組建的藥品研發機構分別占69.4%、54.6%、45.5%。

　　（二）持有人藥品質量主體責任進一步落實。試點省（市）積極探索完善新形勢下對持有人的要求，加強全鏈條質量管理體系建設。臨床前研究及臨床試驗方面，持有人確保相關研究符合法規制度要求，加強對委托服務機構的資質條件和質量管理體系評估，加強對研究過程的監督和管理，定期或不定期聘請第三方開展稽查，保證研究資料的真實性、完整性、可靠性和規范性。生產制造方面，持有人制定配套的質量管理文件，配備相應的質量管理人員，確保藥品質量穩定可控，與合同生產企業簽訂質量協議和合同生產協議，對合同生產過程實施全程動態管理。經銷配送方面，持有人具備相關能力和條件的可以自行銷售，也可以委托合同生產企業或者具備資質的藥品經營企業銷售。藥物警戒與不良反應監測方面，持有人建立健全藥物警戒體系，直接報告獲知的藥品不良反應，對存在安全風險的藥品采取風險控制措施。

　　（三）醫藥產業創新發展活力進一步激發。一是有效降低新藥創制成本。《試點方案》允許研發機構和科研人員申報藥品注冊，不具備生產條件的可委托其他具備條件的企業生產，免除原有的投資建廠和新建生產線成本。調查顯示，研發機構的持有人申請中，均傾向于選擇合同生產。二是大幅增加科研成果轉化收益。《試點方案》發布前，僅有藥品生產企業可以申報藥品上市并持有批準文號，研發機構只能將科研成果轉讓給藥品生產企業，獲取短期利益。《試點方案》明確提出藥品研發機構或科研人員取得藥品上市許可及藥品批準文號的，可以成為持有人。這一政策明確了藥品技術的擁有者可以持有批準文號，依法享有藥品上市后的市場回報。藥品技術擁有者持有批準文號帶來的市場回報大大高于技術轉讓獲益。三是切實增強新藥創制的可持續性。持有人制度的實施節約了新藥創制的資金成本和時間成本，提高了研發主體的市場回報，增強了新藥創制的內生動力。研發主體獲得市場回報后將持續增加研發投入，促使科技成果轉化，持續帶動企業競爭力的提升以及就業、消費、稅收的增加。調查顯示，32家調查對象中，13家藥品生產企業和研發機構已經增加或計劃增加研發投入4.6億元，并增加高水平研發人才配備。四是新藥研發申報持續活躍。試點區域內創新藥申請數量顯著增長，占全部藥品申請比例不斷增加。2017年，新藥申報量為734件，同比增長31.5%。其中，化學藥品創新藥申請334件，同比增長24.2%；創新生物制品申請90件，同比增長109.3%。

　　（四）醫藥產業結構進一步優化。一是有效提升醫藥產業集中度。《試點方案》及相關配套文件鼓勵藥品生產企業集團公司將各控股子公司的藥品批準文號集中到集團公司持有。集團公司對各控股子公司的產能進行調配整合，建立統一的質量管理體系，使各子公司成為有特點、有優勢、有規模的生產基地，集團公司對所有上市的產品質量負全部責任。原有的生產基地獨立為子公司后，接受集團公司的委托，專注于創新藥的臨床樣品生產和上市后商業化生產，集團公司及各子公司之間形成明顯的專業化分工。我國醫藥市場上主流產品的批準文號將逐步集中到綜合實力較強的大型制藥集團，進一步提高藥品質量。二是優化資源配置，減少重復建設。持有人合同生產模式的建立，一方面充分利用了現有產能。調查顯示，已受理的持有人申請中，約有35.1%的申請主體選擇合同生產，其中生產企業占38.1%。另一方面，有效控制了新增產能，避免重復建設。調查顯示，在已受理持有人申請中約有35.9%的申請主體明確表示不考慮新建廠房或生產線，另有一部分申請主體表示暫不考慮新建廠房或生產線，新建生產線意愿明顯下降。三是專業化分工促進藥品質量提升。合同生產模式的建立將資源配置的任務交還給市場，逐步培育專業化的藥品生產加工行業。研發機構、生產企業等各類主體在藥品供應鏈中的定位更加準確。從事生產加工的企業可以充分發揮比較優勢，專注于最擅長的領域，有利于提高藥品質量，降低企業運營成本。調查顯示，擬承接合同生產的企業中明確表示有意向發展成為國際流行的合同生產組織的占53.3%。

　　（五）公眾用藥需求進一步滿足。一是新藥好藥加快上市。與試點前相比，參與試點的各類主體可以采取合同生產的方式，節約了基礎設施建設、工商登記、藥品生產質量管理規范認證等環節花費的時間。調研顯示，合同生產模式平均可以縮短藥品上市時間約22個月。各級食品藥品監管部門寓監管于服務，對具備臨床價值的創新藥和臨床急需仿制藥，在受理、檢查、檢驗及審評等環節早期介入，加強溝通指導，提高審評審批效率。以國產創新藥呋喹替尼膠囊為例，完成臨床試驗后，采用合同生產方式申報上市，預計整體縮短上市時間2年左右。二是有效保障患者權益。在原保監會的支持下，各大保險公司積極研究設立藥品上市后責任險，各試點省（市）也積極探索風險救濟基金等創新性保障措施。三是建立藥品質量責任先行賠付機制。試點前，承擔藥品質量責任的主體眾多，導致患者權益受損時難以及時獲得相應補償或賠償。試點明確要求持有人承擔藥品質量主體責任，厘清了持有人與合同生產、銷售等環節的責任劃分。試點藥品的說明書、包裝標簽中標明持有人信息、生產企業信息等，一旦造成人身損害，受害人可以向持有人請求賠償，也可以向合同生產企業、銷售者等請求賠償，能夠在第一時間維護自身權益。

　　（六）監管機制進一步完善。一是以持有人為抓手，提升監管效能。隨著持有人全生命周期質量管理體系的建立，持有人對合同生產、銷售等環節的內部監督機制逐步形成。藥品監管由過去對藥品研制、生產、流通、使用等各個環節的分散式監管，調整為以持有人為抓手的監管模式，提升了監管效能。二是跨省監管聯動機制進一步完善。試點過程中，持有人與合同生產企業可能位于不同的試點省（市），各試點省（市）探索建立了一套相對完善的跨省監管協作機制。例如，江蘇、浙江、上海三地藥品檢查機構簽訂藥品檢查能力建設合作備忘錄，通過共享培訓資源、互派檢查人員、合作研究課題等方式，達到統一監管理念、實現資源共享和優勢互補、提升能力水平、更好為區域一體化監管服務的目的。這在當前國家藥品監管機構已經加入國際人用藥品注冊技術協調會(ICH)，下一步爭取加入國際藥品認證合作組織(PIC/S)的監管國際化大背景下，更加具有積極意義。

　　三、試點形成的制度性經驗

　　（一）法律修正草案。為貫徹《意見》要求，結合試點經驗，研究起草《中華人民共和國藥品管理法（修正草案）》，提出國家實行藥品上市許可持有人制度，藥品上市許可持有人對藥品安全、有效負責，為藥品上市許可持有人制度的全面推廣提供法律依據。

　　（二）部門規章修訂稿。原食品藥品監管總局組織對《藥品注冊管理辦法》進行了修改并公開征求意見，擬將現行新藥、仿制藥和進口藥申報生產的內容進行整合，調整為上市許可管理的模式，突出持有人對藥品履行質量安全監測責任主體地位。原食品藥品監管總局組織起草了《藥品上市許可持有人管理辦法》，對持有人的條件和義務作了系統性規定，細化了持有人在生產、銷售、藥物警戒等方面的要求，后續將依據相關立法工作計劃按程序發布。

　　（三）相關技術指導原則草案。為加強合同生產管理，保障不同產地之間藥品質量和療效的一致性，原食品藥品監管總局組織起草了《藥品生產場地變更簡化注冊審批管理規定》、《藥品生產場地變更研究技術指導原則》，明確持有人合同生產中生產場地變更的技術要求，規范持有人合同生產行為，為不同生產場地生產產品的質量穩定提供技術支撐。

　　四、試點過程中發現的問題

　　（一）試點品種上市周期較長。按照藥品研發上市規律，藥物研發到最終獲準上市通常需要8—10年時間，相當一部分參與試點的新藥距離獲準上市還需一定時間，藥品上市后各環節的試點經驗還需積累，部分試點省（市）提出了加快審評審批的建議。

　　（二）持有人的藥品質量主體責任落實仍需進一步完善。持有人在生產制造、銷售配送、不良反應與不良事件直接報告等藥品全生命周期的主體責任有待進一步細化明確。從試點情況看，科研人員憑自身能力難以履行藥品質量主體責任，多通過組建藥品研發機構等方式參與試點，僅有的1件科研人員申請已撤回。

　　（三）試點區域限制醫藥產業平衡發展。十個試點省（市）為我國醫藥產業發達地區，吸引了藥品研發機構和科研人員，有可能加劇地區之間醫藥產業發展不平衡。

　　五、需要說明的兩個問題

　　（一）關于合同生產試點品種的全生命周期責任履行情況。已開展或者擬開展合同生產的50個試點品種中，持有人按試點工作要求履行了生產、銷售、不良反應監測、藥物警戒等各環節的主體責任。國家藥監局會同各試點省（市）完成了藥品質量安全監管、制度建設、監管協作等試點任務。國家藥監局認為相關工作整體運行情況平穩有序，制度推廣切實可行。

　　（二）關于尚無科研人員成為持有人情況。國家藥監局研究認為，科研人員以自然人的形式作為持有人存在較大局限性。一方面受自然人能力的限制，在商品交易、納稅等多個方面均難以正常開展市場經營活動；另一方面，缺乏專業團隊支持，不能對藥品研發、生產、流通等環節實施有效管理。此外，大多數科研人員缺乏充足的資金保障，基本不具備責任承擔能力，無法履行保證藥品生產銷售全鏈條和全生命周期質量管理的責任。實踐中，在制藥業較為發達的美國、英國、日本、德國、丹麥等國家，暫未發現科研人員個人作為持有人的情況。現階段應鼓勵科研人員建立研究、管理團隊，成立藥品研發機構或者企業，以藥品研發機構或者企業的形式成為持有人。

國務院        

2018年10月13日

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