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       人EGFR突變基因檢測目前是表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKIs）治療的重要檢測靶點。隨著核酸檢測技術的發展，相關突變基因檢測越來越受到臨床專家和行業研究人員關注。不同于目前臨床常規成熟且推薦的檢測技術，新的檢測技術如何定位，臨床個體化應用與臨床個體化研究兩者存在的差異如何解決，臨床轉化醫學研究如何有效轉化為臨床應用，這些人EGFR突變基因檢測試劑申報過程中的共性問題，都將是今后注冊審評關注重點。

       1.產品說明書中預期用途的表述

       目前該類產品申報說明書中存在預期用途指向不明確、表述不清晰等問題。申請人需規范預期用途表述形式，結合該類產品臨床評價數據與腫瘤個體化診療藥物聯合治療情況客觀描述產品預期用途。依據《體外診斷試劑產品說明書指導原則》要求，預期用途應規范EGFR不同突變基因型別表達形式，明確產品外顯子、突變位點、cosmic代碼等信息。

       申請人需依據自身完成的藥物診療個體化伴隨檢測研究工作，注意寫明申報產品與個體化腫瘤藥物聯合臨床研究相關信息。介紹EGFR突變基因檢測的臨床背景，包括檢測相關適用人群特征、腫瘤組織類型、適用樣本類型、待測靶基因序列特征及選擇依據，靶基因及其表達蛋白在惡性腫瘤發生、發展過程中可能起到的作用，相關藥物或其他治療技術及其作用機理、與待測突變位點可能存在的關系等。

       2.臨床研究相關問題

       研究表明，EGFR突變基因人群之間存在種族差異。亞裔人群中非小細胞肺癌患者EGFR突變基因陽性率明顯高于高加索人群，但目前我國人群腫瘤突變基因數據庫缺乏，申請人進行該試劑注冊申報前均需完成我國境內臨床研究資料，滿足《體外診斷試劑臨床試驗技術指導原則》要求，且需提供EGFR基因型與腫瘤個體化治療臨床意義相關研究資料。非小細胞肺癌人群中，如申報產品部分可檢測基因型未發現存在該類突變基因陽性結果，可能與該部分突變基因在我國人群突變頻率較低或總樣本人群選擇存在偏倚有關。針對該類問題，建議申請人擴大臨床樣本人群或根據不同突變基因突變頻率特點，增加不同地域的臨床研究機構，提高這部分突變基因陽性檢出率。

       3.關于檢測人外周血樣本相關問題

       申報產品中最常見的樣本類型為中性福爾馬林固定石蠟包埋病理組織（病理），且獲取腫瘤基因相關信息的主要來源仍是腫瘤病理組織樣本。研究結果表明，隨著腫瘤細胞的凋亡，腫瘤游離DNA（ctDNA）片段釋放到人體血液循環中，通過對外周血腫瘤游離DNA的檢測解讀，也可以較好地了解腫瘤病情的發展情況以及尋找適合的治療方案；尤其對于那些無法通過手術取得腫瘤組織或希望在治療后對病情進行跟蹤隨訪的人群，是一種理想和有效的檢測手段。但由于血液游離DNA含量及變異情況會隨著腫瘤病情的發展、轉移性腫瘤的發生以及用藥治療情況發生實時的變化，外周血檢測EGFR突變基因檢測結果存在一定的不確定性。兩種樣本在用于人EGFR-TIK治療效果也存在差異。

       鑒于上述原因，人EGFR突變基因檢測試劑如適用于外周血樣本檢測人群，預期用途應限定為晚期NSCLC患者，且作為不能獲取NSCLC組織樣本時的補充手段。鑒于病理組織樣本和外周血樣本中EGFR突變基因比例不同，申報產品需分別對檢測外周血樣本和病例組織樣本進行最低檢出限的研究。

       4.關于適用樣本采集儲存相關問題

       病理組織樣本需詳細介紹組織學樣本類型，包括樣本來源及取材要求、組織標本采集厚度、樣本處理方式（如組織樣本的固定及包埋方式）、腫瘤細胞比例等。在對核酸序列進行檢測前，需對用于腫瘤組織突變基因檢測的標本進行評估，并富集存在EGFR突變基因的腫瘤細胞用于核酸提取。腫瘤細胞所占比例需達到所用檢測方法的要求。

       外周血采集后，需通過驗證試驗規定外周血存放條件以及存放時限及溫度設置等，包括采用加入抗核酸降解的采血管要求。樣本采集管或保存管中所用的防腐劑、抗凝劑、保護劑等輔助成分不應對基因序列擴增產生干擾。血液通常需要先進行抗凝保存，應關注抗凝劑的選擇。申請人需對抗凝劑、防腐劑、保護劑等成分進行驗證。

       因外周血中ctDNA含量低，為提高EGFR突變基因檢出率，在臨床允許的情況下推薦增加血漿用量。抽血后延遲血漿分離會導致血細胞裂解，釋放出基因組DNA至血漿中；大量增加的基因組DNA會稀釋腫瘤來源的ctDNA，使得突變難以檢出。因此在標本采集、運輸及儲存過程中，防止游離DNA降解是首要考慮因素；其次，也應防止血液中白細胞裂解，避免因野生型DNA增加導致ctDNA中EGFR突變基因無法檢測。

       5.產品研發申報難點

       人EGFR突變基因檢測試劑聯合治療產品，用于指導用藥或者預后判斷，該類產品屬于伴隨診斷產品，與治療藥物使用安全有效密切相關。美國FDA曾發布伴隨診斷產品指導文件，鼓勵申請人同步進行治療產品與伴隨診斷產品研發與上市前申請。器審中心鼓勵申請人在伴隨診斷試劑研發時應充分聯合治療藥物對產品進行臨床評價。但國內具體開發創新性腫瘤個體化藥物的生產企業較少，目前多為國外專利期到期后腫瘤個體化藥物的仿制藥研究。這也給從事該類體外診斷試劑的生產企業開展創新性腫瘤個體化伴隨臨床研究帶來困難。

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