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　　9月21日，大洋彼岸的一封電子郵件發至綠葉制藥集團的郵箱，這封郵件來自美國食品藥品管理局(FDA)?？吹叫派虾杖粚懨鞯摹癟he Agency indicated that BE study can be used to support a 505 b(2) submission without additional clinical trials”，身為綠葉制藥集團副總裁的李又欣既激動又平靜。激動的是研發工作又傳捷報，FDA正式確認綠葉制藥的利培酮微球注射劑（LY03004）不需再進行任何臨床試驗，可在美提交新藥申請（NDA）；平靜的是，這個結果又在意料之中，因為前期綠葉制藥已經開展了大量嚴格且扎實的工作。

　　據悉，這是FDA首次向我國藥企敞開獲準提交NDA的大門，LY03004成為目前我國創新藥在FDA申報之路上走得最遠的一個。其在最終獲FDA批準漸進過程中所展示的“中國功夫”，或許值得業內借鑒。

　 　經驗一：在高平臺上“造藥”

　　綠葉制藥從2000年開始介入創新制劑領域，是國內最早進入該領域的企業之一。創新制劑具有技術難度大、臨床風險低、臨床價值高等特點，綠葉制藥根據自己的特點和發展戰略，將創新制劑中的微球制劑作為10余年來“主攻”目標之一。

　　由于存在較高的技術壁壘，微球的關鍵技術仍掌握在歐美和日本等發達國家之手。目前，在全球上市的10余個微球制劑品種中，仍缺乏我國產品的“身影”。作為綠葉制藥的研發總負責人，李又欣認為，制約我國創新制劑發展的瓶頸之一，就在于缺乏高水準的技術平臺，為此綠葉制藥一直致力于打造長效緩釋微球制劑技術平臺。

　　經過10余年的積淀，綠葉制藥的研發團隊成功建立了長效緩控釋技術平臺，掌握了一系列核心關鍵技術，研究水平處于國內一流，在國際上亦頗具競爭力。這一技術平臺包括了從微球制劑的基礎研究到中試等各個環節。特別值得一提的是，為了打破高端輔料依賴國外進口的局面，綠葉制藥突破了注射級微球輔料的精制技術，完成4類合成磷脂的中試試驗；同時自主研發了微球生產的關鍵設備，建成了微球中試車間，其產量接近大生產，一舉克服了中試和輔料這兩大制約我國長效緩控釋制劑成果轉化的瓶頸。

　　2014年，依托于綠葉制藥建立的國內首個“長效和靶向制劑國家重點實驗室”通過科技部的驗收，這也足以證明綠葉制藥在長效緩控釋制劑研發領域的不俗實力。李又欣介紹，目前，綠葉制藥在研的6個微球制劑中有3個為國際首創，其他項目也均為對國際重大產品的改進，不少項目被列入“重大新藥創制”國家科技重大專項。

　　“好馬還要配好鞍”，高技術平臺如何與產品對接？綠葉制藥發現，微球制劑技術在慢性疾病如糖尿病，以及中樞神經系統疾病如帕金森病、阿爾茨海默病、精神分裂癥等需要長期給藥的疾病領域應用看好，能夠一箭雙雕——解決用藥依從性并提高療效。于是，他們揚長避短，選擇了產品生命周期更長、更新換代更慢的中樞神經系統疾病治療藥物，作為微球制劑平臺上的“造藥”目標。

　　精神分裂癥是一種嚴重的精神障礙，具有思維中斷，影響語言、觀念和自我認知的特征。根據世界衛生組織(WHO)統計，全球有超過2100萬人受到精神分裂癥的困擾。在抗精神分裂癥藥物中，利培酮屬多巴胺D2拮抗劑，最初由美國強生公司旗下的楊森開發，專利到期之后有多個仿制藥上市。2003年，強生研發上市了兩周給藥一次的利培酮微球制劑，即使在抗精神病藥物市場份額縮減的形勢下，其2014年的全球銷售額仍高達11.9億美元。該產品的優勢是能很好地控制癥狀，具有良好的耐受性。但是，它本身亦有硬傷：首次注射后有3周左右幾乎沒有藥物釋放，必須口服利培酮給予補充，而精神分裂癥患者的用藥依從性本來就不佳。

　　針對這一缺陷，綠葉制藥在微球技術平臺上，研發了無藥物遲釋期、起效迅速、療效更穩定的利培酮微球注射劑（LY03004），兩周給藥1次，之后可迅速達到穩態血藥濃度，毋須再服用口服制劑，優化了臨床治療方案，有效提高了患者的依從性。

　 　經驗二：在嚴法規下“尋路”

　　綠葉制藥在微球技術平臺上的耕耘，目的并不僅僅滿足于馳騁國內市場。這一創新型企業的美好愿景是：以創新和國際化為方向，力爭2020年成為世界100強的國際性專業制藥企業。在這一愿景下，放眼全球，進軍國際市場成為必然的選擇。李又欣表示：“綠葉制藥目前離世界百強仍有差距，但實現這一目標不僅僅體現在銷售額上，更重要的是看有沒有創新藥物在國際主流市場注冊和銷售，如美國、歐盟和日本市場代表著制藥行業技術和質量的最高水平，如果我們能啃下這3塊硬骨頭，成功注冊，其他的市場將都不成問題?！?

　　對于啃下FDA，綠葉制藥早有“野心”。然而，在業內人士看來，中國藥企要通過FDA的批準，成功進入美國市場荊棘載途。雖然綠葉制藥早有旗下的血脂康先行探路，但傳統藥和化藥的不同“路數”，使得利培酮微球的挺進又缺乏可以完全復制的模板。

　　自1984年美國國會通過了《藥品價格競爭和專利期修正案》（Hatch-Waxman Amendment）以來，美國的新藥申報可以選擇3種途徑：一是505(b)(1)途徑，要求申請包含完整的安全性和有效性研究數據；二是505(b)(2)途徑，包含完整的安全和有效性報告，但部分信息可以來源于非申請者開展的公開研究結果，如發表的文獻；三是505(b)(j)途徑，申報內容包括和已上市參比藥物有著完全相同的活性成分、劑型、規格、給藥途徑、標簽、劑量和適應證等。前兩者稱為新藥申請（NDA），后者稱為簡略新藥申請（ANDA）。

　　一般情況下，新化學分子實體（NCE）的申報通過505(b)(1)途徑，而絕大部分的505(b)(2)申報是那些已經上市且失去市場獨占期的藥物，包括新適應證、已批準活性成分的新組合、新制劑、劑型、規格、給藥途徑或給藥方案的變化等。

　　走505(b)(2)的申報途徑，在李又欣看來，具有許多優勢，能夠成為利培酮微球進軍FDA的可選擇之路：其一，一些療效和安全性數據可以來源于FDA已批準的藥物或者已發表的文獻，由此可省去或減少與參比藥物對比的臨床試驗，明顯減少研發成本和縮短研發時間；其二，505(b)(2)申請一經批準可獲得一定時間的市場獨占期，不僅遠遠多于ANDA的180天（首仿），還有定價和營銷（無仿制藥競爭）的優勢，商業回報可大大提高；其三，505(b)(2)申報擁有自主知識產權，技術壁壘高，可以作為仿制藥廠家搶占市場的手段之一。

　　正是瞄準了這樣一個切入點，綠葉制藥將利培酮微球推上了進軍FDA之路，幕后有一支100人左右的團隊為之努力。他們深諳，要想成功，一切都必須高標準，嚴要求：在研發立項階段，綠葉制藥聘請國際權威咨詢機構，對項目的前景和可行性進行預測；針對國內藥物開發后期人才欠缺的現狀，從海外網羅具有工業界背景的優秀人才；成立了專門的注冊團隊，包括很多熟識FDA政策、具有國際注冊一線經驗的人士。李又欣自豪地表示：綠葉制藥聘請了8位資深的海外專家，有著最強的外部科學顧問團隊，包括臨床專家、制劑專家和前FDA專家等。他們希望，通過全力攻關所研發出的利培酮微球，能夠搶占20%~40%的市場份額。

　　而除了美國之外，綠葉制藥還將致力于在歐洲和日本獲得利培酮微球的上市批準。

　 　經驗三：在硬基礎上“交鋒”

　　面對以嚴格和苛刻著稱的FDA，不少企業望而生畏，而綠葉制藥作為勇者，在利培酮微球的注冊過程中，之所以能一路“過五關斬六將”，用李又欣的話來說，是因為“有堅實的基礎，足夠的理由”，不報僥幸心理，不存在運氣成分。

　　一般來說，在美國進行的臨床研究包括一期探索性研究和三期驗證性研究。“基于前期的動物實驗數據，我們認為，后續的臨床試驗只要做一期就夠了，沒有必要做三期?！崩钣中姥a充說，如果做三期臨床，還要多花3年時間，多投入幾千萬元。

　　最初在與FDA討論臨床試驗方案時，綠葉制藥提出只做PK臨床，不做三期大臨床的想法，FDA認為數據支持不夠充分，不同意。之后，面對綠葉制藥及時提交的補充實驗數據，FDA當場改變了態度：May or may not, depend on the results of BE study(做或不做取決于生物等效性試驗）。

　　2013年初，利培酮微球注射劑（LY03004）正式在美國開展一期臨床研究，到今年5月完成的試驗結果也向FDA交出了一份滿意的答卷——

　　在一項單劑量多次試驗中，108名精神分裂癥和╱或分裂情感性障礙患者連續5次（每兩周1次）接受25.0毫克LY 03004或已上市微球藥品（對照藥品）的注射。結果顯示，LY 03004在第一次用藥后兩周即達穩態血漿濃度；而對照藥品則在第一次用藥后4周才能達到。另外，依照美國FDA驗證生物等效的標準方法，這項關鍵性研究證實了在第5次用藥后，LY 03004的藥代動力學主要指標與對照藥品相比在穩態時達到生物等效。

　　在一項多劑量單次注射試驗中，32名美國精神分裂癥和╱或分裂情感性障礙患者接受25.0毫克或50.0毫克LY 03004或已上市的微球藥品（對照藥品）的注射。結果顯示，LY 03004在注射后第1日即開始釋放藥物，約在第14天便可達到血藥峰濃度水平；而對照藥品在單次注射之后僅釋放少量藥物，此后21天內藥物釋放亦非常有限，約在第32天才能達到血藥峰濃度水平。結果顯示，有別于對照藥品，患者在首次注射LY 03004后3周毋須再服用口服制劑。

　　基于這幾項關鍵性的一期臨床研究結果，9月10日，綠葉制藥前往美國，與FDA再次充分討論了試驗結果以及后續工作，并達成一致。會后，很快收到了文中開頭提及的郵件，這封郵件即是對9月10日綠葉制藥與FDA會議達成一致的正式確認文字。

　　李又欣在談及經驗時強調，由于利培酮微球制劑創新具有一定的難度，也缺乏仿制產品，LY 03004填補了這個空白，同時解決了臨床產品的缺陷，FDA也希望有更多的抗精神疾病新藥上市。因此，只要你提出的方案科學、合理、可行，有足夠的證據證明不會增加產品的安全風險，在提高療效的同時能降低毒副作用，FDA雖然嚴格，卻并不會刻板地畫出條條框框，一切都基于科學性。

　　目前，綠葉制藥正在積極準備利培酮微球的NDA材料。在李又欣看來，后面的工作量更大，因為綠葉制藥的長效及緩控釋制劑的井噴期即將到來，后續有3個產品的NDA可能接踵而至?！拔覀冇媱澝髂晗掳肽晏峤焕嗤⑶虻腘DA，至于是不是國內第一個申報FDA，是不是第一個獲得FDA批準，都不是我們所關注的?！弊鳛檠邪l者的李又欣表示，綠葉制藥所思所想的，只是做好自己的事。

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