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    “我國有能力研發出質量、藥效、安全性均與原研藥高度相似的生物類似藥，但目前相關的法規及技術要求缺失，‘牛車’不能擋住‘高鐵’。”12月5日，在由中國藥學會主辦、中國藥學會生物藥品與質量研究專業委員會承辦的“生物類似藥政策法規及技術指導原則高層研討會”上，上海復宏漢霖生物技術有限公司執行總裁劉世高博士等代表的強烈呼聲，表達了生物藥企業對生物類似藥相關政策早日出臺的期盼。
    潛力巨大
    “生物類似藥（Biosimilars）”是指與原研生物藥品相似但并不完全相同的產品。劉世高介紹，歐盟藥品管理局（EMA）將生物類似藥定義為，已經獲批的生物藥品的拷貝版，兩者基于廣泛比較性研究的基礎上，在物理化學鑒定、有效性及安全性等方面顯示出了相似性。美國FDA則將生物類似藥定義為，盡管在臨床非活性組成成分上有細微的差異，但與參比產品高度相似，并且與參比產品在安全性、純度和活性上沒有臨床意義差異的生物制品。
    中國藥學會理事長、中國工程院院士桑國衛介紹，作為腫瘤、自體免疫性疾病等重大疾病的重要治療手段，生物藥成為全球制藥業的關鍵性增長因素，2010年占市場份額的17%。預計生物藥產業在2011~2016年間將以每年7%的速率增長，而其他制藥業僅有3%的增長率。但是，高昂的價格也限制了生物藥的推廣應用。生物類似藥的出現，則通過更加實惠的價格讓這些重要的藥物可以惠及更多的患者。“在發展中國家，有數十億人無法承受高昂的生物藥的費用，高藥價已經嚴重影響到對生物藥的可負擔能力。”劉世高也表示。
    生物類似藥的發展不僅源于巨大的未被滿足的醫療需求，劉世高談到，還有另一重要推手——很多生物制品（單抗）的專利即將到期。中國食品藥品檢定院副院長王軍志教授也表示，進入21世紀以來，一些重要生物技術產品專利在歐美已紛紛到期，到2015年，將有250億美元的生物藥市場失去專利保護，這為我國生物類似藥的發展提供了難得的機遇。
    王軍志介紹：“目前，我國已批準近40個國產生物技術藥物上市，已有多家企業將其產品進行海外注冊。”但是，我國生物藥占我國醫藥行業的比重相對較低，約為10％左右，發展潛力巨大。研發生物類似藥有利于提高患者的可及性和可負擔性，促進我國生物醫藥產業發展。
    研發困難
    雖然發展生物類似藥意義重大，但其在研發和生產中面臨諸多挑戰。桑國衛表示，生物類似藥不是仿制藥，仿制藥是被證實與原研藥品完全相同的產品，生物藥以及其生產工藝的獨特性，使其無法被其他廠家完全復制，用于證實兩種化學藥相同的方法不完全適用于生物藥。EMA聲明，仿制藥途徑不適用于生物藥；FDA也聲明“尚未確定如何建立復雜蛋白的可替代性”。
    長春金賽藥業有限責任公司藥物研究院副院長王英武談到，生物類似藥具有獨特的空間結構，蛋白質部分結構明確，但其翻譯后的修飾使得此類藥物的異質性很高，細微的工藝變化就有可能影響蛋白結構，進而影響產品的安全性和有效性。由于缺少參比產品的質量特性、制備工藝過程、控制標準和可接受參數等詳細的產品信息，及其在動物實驗和臨床試驗中安全性、有效性和免疫原性的評價結果，生物類似藥的研發需要投入大量的資金、精力和時間進行參比產品的研究，以選擇適合于該產品特性的工藝進行生物類似藥的開發，并需要通過藥理毒理實驗和臨床研究數據來證明兩者之間具有高度的相似性。
    “生物藥的化學結構往往十分復雜，因此如何確保質量可控變得尤其重要。”劉世高表示，生物類似藥需要與參比產品進行廣泛的比較性研究，以證實兩者在質量及安全有效性方面的相似性。生物相似性的研究須循序漸進，從結構分析確證、物理及化學特性的分析、體外生物活性、純度以及其他重要的質量檢測，到以PK/PD為主的臨床前動物實驗，最后進入以PK/PD及免疫原性為主的臨床試驗。
    以生物藥中最重要的一類抗體藥物為例，中國食品藥品檢定研究院單克隆抗體產品室主任高凱認為，與小分子藥物不同，其分子量大、結構復雜，存在諸多翻譯后修飾，結構存在高度的不均一性。同時，目前抗體藥物也遠非單一的IgG結構，這對現有生物大分子的分析方法也提出新的挑戰。如何針對不同的抗體藥物建立高效、客觀準確的表征、放行分析手段，確保在細胞基質篩選、工藝開發驗證與過程控制、質控制放行中促進抗體類生物類似藥的研發轉化，并通過與原研產品進行全面深入的質量可比性研究，科學地推動非臨床、臨床研究的開展，是抗體類生物類似藥研發迫切需要攻克的難關。
    政策缺位
    正是由于生物類似藥與傳統意義上的化學仿制藥不同，很難做到跟原研藥“一模一樣”，因此如果沒有統一的法規和技術指南，很難保證研發的規范開展。當前，歐美國家以及生物技術發展勢力良好的發展中國家都在積極開展生物類似藥研發、注冊上市及相應指導原則的制定工作，為專利到期產品在其國家或地區的仿制研發及上市進行法規層面的準備。
    “EMA是生物類似藥的領軍團隊。”高凱介紹，EMA于2006年2月發布《生物技術來源蛋白質作為活性成分的生物類似藥指南》，并陸續出臺粒細胞集落刺激因子（G-CSF）、胰島素（Insulin）、紅細胞生成素（EPO）、生長激素（GH）、低分子肝素（LMWH）、干擾素（INF）-α、INF-β、單克隆抗體（mAb）指導細則，先后批準了21個生物類似藥，特別是2013年9月率先批準了全球第一個抗體生物類似藥。
    “世界衛生組織（WHO）2009年10月發布了生物類似藥的評價指南。”王軍志也介紹，世界上最大的原研藥國家美國，生物類似藥的立法在過去10年中一直遇到巨大阻力，但不斷增加的醫療投入最終促使奧巴馬總統在2010年3月簽署了《醫療改革法案（合理醫療費用法案）》，在《生物藥價格競爭及創新法(BPCIA)》中制定了生物類似藥上市簡化程序。結果， FDA于2012年2月頒布了3項關于生物類似藥研究的指導原則草案。
    王軍志介紹，目前一些大的西方制藥公司，如山德士公司已經快速抓住了生物類似藥市場先機；韓國的LGLS公司也已經成功地在歐盟獲準上市了第一個生物類似藥生長激素，并于2013年獲準上市了抗體生物類似藥。而一些發展中國家如印度，也通過積極呼應WHO指南開發生物類似藥，為其生物藥工業創造良好機會。
    “目前，全球已有22個國家或組織陸續制定頒布了其生物類似藥相關指南，但是我國至今尚未制定出臺。”王軍志認為，《藥品注冊管理辦法》中的規定——包括非原創產品在內的所有生物制品申報，應按照新藥注冊程序進行，這在一定程度上已不適應我國各類大量生物類似藥對研發效率和評價的要求。
    國家食品藥品監管總局藥化注冊司生物制品處調研員常衛紅在會上表示，我國對于非創新性(仿制性)生物制品，已有注冊管理規定和相關申報資料要求，但是沒有專門針對生物類似藥的定義以及相關法規和技術要求。
    殷殷期盼
    常衛紅表示，國家食品藥品監管總局一直關注國際上對生物類似藥的相關管理政策及技術指南，已經啟動了政策研究和技術指導原則調研和起草工作。
    信達生物制藥（蘇州）有限公司質量部執行總監孫左宇博士表示，目前法規對生物類似藥沒有明確的分類要求，沒有公開的技術審評要求，申請人（企業）和審評機構對其技術要求沒有統一的認識，生物類似藥與創新藥的審評在流程和時限上沒有區別，相較后者，在時間上沒有優勢，費用上更貴，這種狀態阻礙了我國生物類似藥的發展。
    王英武也補充說，我國目前缺少專門針對生物類似藥臨床對比性試驗的指導原則和申報途徑，臨床試驗必須要與參比藥品進行大規模的頭對頭比較，使得研發成本大幅度提高，并延長了產品研發周期和申報速度。
    與會代表呼吁，參照國外較成熟的開發指南，建立接軌國際并符合我國國情的生物類似藥法規指南和技術指導體系迫在眉睫。“它不一定非常細化具體，可以先出臺一個框架性、方向性的指南，然后在實踐中細化，邊摸索邊完善”。
    劉世高認為，相關法規一定要把握科學精神，以最前沿的相關科學知識、技術作為政策制定的基礎。在審評機制上，可以將專業導向改為按適應證劃分來組建評審小組，以解決品種積壓問題。依照中檢院的專業意見來進行質量區分，優先評審質量保證又臨床急需的品種。孫左宇認為，應制定明確的藥品審評技術標準，提高對產品的質量要求，建立暢通的溝通渠道，幫助企業提高產品開發的效率，縮短產品開發周期。王軍志建議，生物類似藥的開發需要有專門的指導原則以及世界范圍內的協調，應針對不同類型的產品參考其在臨床使用的安全性與有效性，確定評價指南，盡量減少不必要的科研資源及臨床資源的浪費。
    “在制定我國生物類似物的規范時，如何既可以讓企業減少申報程序，節省研發、臨床的時間和成本，同時又保證它與原研藥的一致性，將是我國藥監部門面臨的一個挑戰。”桑國衛如是提醒。

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