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    骨質疏松癥是以骨量降低及骨微結構退變為特征的一種系統性骨病。目前,隨著世界人口老齡化日趨明顯,骨質疏松癥的發病率逐年升高,由骨質疏松癥所致的骨痛和骨折直接影響了中老年人的生存質量。該文綜述了近年來該病的發病機制和藥物治療研究的進展。
    骨質疏松癥的發病機制
    近年來,對于骨質疏松癥發病機制的研究主要集中于骨保護素(OPG)/細胞核因子κB受體活化因子配基(RANKL)/細胞核因子κB受體活化因子(RANK)系統和Wnt信號通路。
    OPG/RANKL/RANK系統 
    OPG/RANKL/RANK系統決定著體內成骨與破骨的平衡。巨噬細胞集落刺激因子(M-CSF)通過和前破骨細胞上的c-Fms受體相結合,協同RANKL誘導前破骨細胞融合為多核細胞并活化破骨細胞。同時,RANKL又可與前破骨細胞表面的RANK結合,促進破骨細胞活化后的溶骨再吸收。由成骨細胞分泌的OPG則可抑制RANKL與RANK結合,從而抑制RANKL-RANK系統的破骨作用,調節破骨和溶骨后再吸收的平衡。
    Wnt信號通路
    骨量丟失的研究及治療熱點,已逐漸從破骨細胞轉移至成骨細胞和骨細胞。近年許多研究著眼于Wnt信號通路在調控成骨細胞分化和骨量調節中的作用。Wnt蛋白與fzl受體、低密度脂蛋白受體相關蛋白5(LRP-5)相結合后,在一些輔助因子的協同作用下,抑制糖原蛋白酶激酶3(GSK3)活性,從而穩定細胞內β-連環蛋白(β-catenin)水平,共同轉錄Wnt信號,活化成骨細胞的分化基因。β-連環蛋白的積聚亦可促進轉錄而增加成骨細胞數量和活性,促使骨形成。
    骨質疏松癥的藥物治療
    伊班膦酸鹽
    MOBILE研究對比不同給藥方式(150 mg/月和2.5 mg/日)對低骨量絕經后婦女骨密度(BMD)和骨轉換標志物的影響。研究持續2年,結果表明每月給藥的療效更好。DIVA研究表明,靜脈給藥對BMD的改善優于口服給藥治療。這兩項研究均支持,可采用每月口服150 mg伊班膦酸鹽或靜脈注射3 mg伊班膦酸鹽治療絕經后骨質疏松癥。
    阿倫膦酸鹽
    FIT研究已證實了阿倫膦酸鹽在絕經后骨質疏松癥所致骨折中的預防作用,其后進行了為期5年的FLEX研究,結果表明連續使用阿倫膦酸鹽者較安慰劑組的臨床椎體骨折風險顯著下降,且長期使用安全,不良反應少。
    唑來膦酸
    一項應用靜脈給唑來膦酸5 mg/年治療絕經后骨質疏松癥的研究聯合應用補充鈣劑和維生素D。2006年的研究結果表明,椎體、非椎體和髖骨骨折風險較安慰劑組顯著降低。如果此藥能通過FDA批準,則用其治療骨質疏松癥將特別方便。
    利塞膦酸鹽
    FDA已批準利塞膦酸鹽用于治療男性骨質疏松癥。最近一項研究表明,利塞膦酸鹽能增加BMD,并可以減少60%的新發椎體骨折。
    在應用以上藥物的過程中,應注意藥物的不良反應。使用雙磷酸鹽可過度抑制骨轉換,導致骨的微創傷不能修復和骨折愈合不良。唑來膦酸可致頜骨壞死,但極為罕見,治療過程中應進行牙齒監測。其發病機制不明,多采取經驗治療。
    選擇性雌激素受體調節劑(SERMs)
    2004年的CORE研究表明,口服雷洛昔芬8年能使侵襲性乳腺癌風險降低66%。STAR研究顯示,分別連續5年應用他莫昔芬20 mg與雷洛昔芬60 mg后,抗乳腺癌作用相似,而且后者較前者發生血栓、青光眼事件較少。RUTH研究提示,60 mg/d雷洛昔芬和安慰劑相比不增加冠心病事件風險。雷洛昔芬現已被批準用于絕經后骨質疏松癥的預防和治療,成為絕經后女性保持BMD和減少骨折發生的安全選擇。
    聯合治療:特立帕肽和阿倫磷酸鹽
    聯合使用不同作用機制的藥物是建立重要治療策略的新方向。2003年的2項研究表明,雙磷酸鹽與甲狀旁腺激素(PTH)聯合使用削弱了PTH促進成骨的作用。PaTH(PTH聯合二膦酸鹽)研究提示,使用促成骨藥物后繼以抗吸收藥物對保持BMD十分必要。這就給我們提供了治療的新思路,即甲狀旁腺激素的活性片段特立帕肽聯合阿倫磷酸鹽治療骨質疏松癥。
    最新藥物治療
    雷奈酸鍶(strontium ranelate)是一種可以同時抑制骨重吸收和促進骨形成的藥物,能使絕經后骨質疏松癥所致的椎體骨折減少40%。最近TROPOS研究顯示,應用雷奈酸鍶2 g/d治療達3年后,患者的非椎體骨折及所有脆性骨折均減少。對于年齡超過74歲、股骨頸骨密度T評分≤-3.0的高危女性,髖骨骨折風險減少36%。服藥者對該藥耐受性好,有輕度消化道不良反應,如惡心、腹瀉,治療3個月后可緩解。
    狄諾塞麥(denosumab)為高親和力的RANKL單克隆抗體,可阻斷破骨細胞成熟。動物實驗證實此藥可減少骨量丟失。一項研究納入412例低BMD絕經后女性,分別給予阿侖磷酸鹽70 mg/周和每3個月或6個月狄諾塞麥1次,結果顯示12個月后狄諾塞麥組患者的腰椎骨和髖骨密度均顯著增加。
    維生素D和鈣劑
    關于維生素D的分子及細胞作用機制的研究已取得較大進展,但關于維生素D的使用劑量及補充鈣劑是否能預防骨折仍有爭論。
    Dawson-Hughes等的研究提示25-羥化維生素D(25-OH D)及維生素D補充量必須達到足夠水平才可以保證鈣吸收和骨質健康。部分專家指出,25-OH D的充足水平為28~32 ng/ml,對骨折預防的最適宜水平為20~32 ng/ml,每日需要攝入維生素D3 的平均量為800~1000 IU。
    Holick等的調查指出,50%北美婦女的25-OH D 水平小于30 ng/ml,而這些人正在服用各種治療骨質疏松癥的處方藥,其中60%患者每天服用至少400 IU維生素D,但維生素D水平并不足夠高。因此,醫師建議治療絕經后骨質疏松癥時應加大維生素D的劑量。2005年公布的一項薈萃分析顯示,每天補充700~800 IU維生素D 能減少26%的髖骨骨折和23%的非椎體骨折。
    同時,亦有相反報道指出50~79歲絕經后婦女連續7年每日服用400 IU維生素D3和1000 mg碳酸鈣,并未預防髖骨骨折,髖骨骨密度輕度改善,但也增加了腎結石的風險。但此研究可能存在依從性差、基線鈣攝入高及維生素D3劑量太低的問題。

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