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    降脂與抗炎
    雖然主流觀點認為，采用他汀類藥物治療的臨床獲益主要得益于低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平的降低；但他汀類藥物降脂以外的作用越來越受到重視，特別是其抗炎作用的循證醫學資料已成為人們關注的新視點。
    有研究提示，對以高敏C反應蛋白（hsCRP）為代表的炎癥反應進行早期干預可取得一級預防的顯著效益，這也使人們對他汀類藥物抗炎作用的認識上升到了新的高度。促使動脈粥樣硬化形成和發展的炎癥和脂質作用可能不可分割，所以我們設想，他汀類藥物獲益的降脂和抗炎作用也可能不可分割。人們可能首先強調了其降脂作用，而后才逐漸認識到了它的抗炎作用。
    他汀類藥物降脂的循證醫學之路
    1986年關于他汀類藥物的第一個隨機雙盲、安慰劑對照多中心臨床研究發現，洛伐他汀治療組的患者總膽固醇和LDL-C水平分別下降32%和39%，1987年9月1日，美國FDA批準全球首個他汀類藥物洛伐他汀上市，從此開始了降脂的“他汀時代”。
    1994年，4S研究開創了他汀類藥物嚴謹而漫長的“循證之路”。隨后完成的一系列研究奠定了他汀類藥物在冠心病一、二級預防中的地位。
    2000年以后的很多研究證實，急性冠脈綜合征(ACS)、高血壓、糖尿病、老年患者等應用他汀類藥物均可獲益；2004年以后很多研究進一步提示，“強化降脂”能進一步減少高危患者的復合終點事件；他汀類藥物可穩定和逆轉粥樣斑塊。其后又有研究證實了他汀類藥物在腦血管病二級預防中的作用；2008年有研究顯示，早期干預hsCRP為代表的炎癥因素可取得一級預防的顯著臨床獲益。
    當然，還有一些研究未能達到預期獲益。2007年，有三項研究表明，膽固醇酯轉換蛋白（CETP）抑制劑torcetrapib雖然能顯著升高高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）水平，進一步降低LDL-C水平，但并未能阻止動脈粥樣硬化病變的進展，未給患者帶來預期的獲益。還有研究顯示，瑞蘇伐他汀10毫克雖能使LDL-C下降44%，但未能減少收縮性心力衰竭患者的復合終點事件和全因死亡率，但可能由于減少缺血相關事件降低了再住院率。2008年有研究同樣顯示了降脂治療對心力衰竭患者治療的陰性結果。有研究顯示，雖然聯合應用膽固醇吸收抑制劑依折麥布與辛伐他汀可以顯著降低LDL-C水平，但卻未能延緩動脈粥樣硬化斑塊的進展。
    降脂與抗炎，獲益新視點
    近年來，他汀類藥物降脂以外的作用越來越受到重視，如改善內皮功能、抑制血管炎癥、穩定和逆轉動脈斑塊體積、降低CRP、減少血栓形成、改善總體血管功能、恢復心室自律功能等。這些降脂以外的作用是否主要與他汀類藥物的抗炎作用相關？這方面的循證醫學資料成為人們關注的焦點。
    一項重要的研究——評價瑞蘇伐他汀的干預性試驗(JUPITER研究)顯示：17,802例血脂不高，但hsCRP增高的正常人群受試者，平均隨訪1.9年后，瑞蘇伐他汀使LDL-C和hsCRP分別降低50%和37%，使心血管事件風險減少44%。該研究對于現有降脂藥物的作用，對心血管危險評估的策略提出了挑戰（有關此研究的詳細內容，請參閱本版其他文章——編者注）。
    是否應當根據JUPITER研究的結果擴大他汀類藥物的適應癥，以及在臨床中如何應用CRP測定成為人們關注的焦點。專家認為，在降低LDL-C水平的同時進行抗炎治療是心血管病治療能否獲得成功的關鍵之一。
    大型臨床試驗表明，他汀類藥物使高危人群的臨床獲益與基線LDL-C水平無關。很多研究表明，有超過一半的受試者LDL-C水平不高，但所有LDL-C水平組的患者均可獲益。還有研究證實，在高血壓組血脂水平中等的高危人群中，阿托伐他汀治療組臨床事件顯著減少，這種獲益可能源于他汀類藥物降脂以外的效應；在該一級預防隊列中，試驗組與對照組相比可減少CRP中位數水平達16.9%，其基線LDL-C水平與CRP水平無關，再次展示了他汀類獨立于降脂的抗炎效應；在LDL-C中位數<125毫克/分升的患者，治療16周后與安慰劑組相比, 阿托伐他汀顯著降低CRP達34%；經過5年治療后,普伐他汀組CRP中位數水平比安慰劑組低21.6%，這種改變與LDL-C降低水平無關。還有一項一級預防研究表明，他汀類藥物可以有效預防高CRP人群的急性冠脈事件，無論患者的LDL-C水平、總膽固醇/HDL-C比值如何。
    另一項研究表明，他汀類藥物帶來的臨床益處部分源于降低LDL-C，而其具有抗炎作用的機制，似乎決定了他汀類藥物降低臨床主要終點所帶來的益處，但對此尚需要進一步研究證實。
    他汀類藥物抗炎機制的基礎研究很多。這些研究進一步說明，在體外實驗中，他汀類藥物的抗炎作用不依賴于降脂途徑而存在。在對高膽固醇鼠模型的研究中，氟伐他汀明顯降低白細胞-內皮細胞粘附（LECA）對血小板激活因子和白三烯B4的反應，此作用獨立于降脂作用之外。辛伐他汀可降低高膽固醇患者循環單核細胞黏附分子的表達，使白細胞向炎癥區域浸潤減少，減輕組織損傷。
    大量研究已經證實，他汀類藥物對炎癥的過程有多種抑制作用，而且這種抗炎作用并不依賴于血脂的調節。因此有人把它作為對付心血管疾病有效的抗炎藥物，甚至稱之為心血管界新的阿司匹林。
    從經驗到指南，他汀類藥物治療的新目標
    循證醫學資料的不斷出現，使我們跨過了從經驗到指南的鴻溝。現在的臨床實踐更多地關注循證醫學資料的結果，并不斷地尋找新的治療靶點及目標。
    以往的指南基于過去的循證醫學資料，曾對臨床實踐發揮著極大的指導作用。這些指南雖然積極推薦強化降脂治療，但還沒有將CRP作為動脈粥樣硬化性疾病的重要干預靶點。
    根據JUPITER研究的結果，LDL-C維持水平比現行標準低得多。有學者稱，我們所有人的膽固醇水平應該維持在1毫摩爾/升左右。因此，冠心病及血脂異常防治指南可能需要重新修改。CRP未來在臨床實踐中的系統化、規范化應用可能需要更多的關注。所以，我們不僅需要將血脂降得更低，而且需要將炎癥水平控制得更好，CRP水平需要進一步降低，特別是可能需要對“正常人群”的血脂和CRP，進行必要的干預。但這還需要得到大量的循證醫學資料的支持。
    從治療到預防，他汀類藥物開創新時代
    JUPITER研究最主要的結論是，那些看似正常實則存在心臟病風險的人群也可以通過他汀類藥物獲得極大的益處。因此，可以說，JUPITER研究是他汀類藥物開展一級預防的里程碑式的研究。由此，很可能開創了他汀類藥物一級預防的新時代。JUPITER研究也使人們對他汀類藥物抗炎作用的認識上升到新的高度。但目前還不適宜提倡在普通人群中普遍使用他汀類藥物。還需要大量的循證醫學的資料，包括LDL-C和hsCRP水平均正常的人群的研究資料。
    強化降脂，關注抗炎，是“他汀時代”的新視點。無論冠心病患者的血脂水平如何，都應該進行降脂治療；即使血脂正常的“正常人群”也可能需要進行降脂治療。我們期待著新的循證醫學資料和新指南的面世。無論怎樣，我們相信現在可能已經開始了他汀類藥物抗炎和一級預防的一個新起點。
    綜上所述，他汀類藥物經過22年的臨床和循證歷程，用其大量雄辯的循證醫學資料揭示，它臨床獲益的根基在于對動脈粥樣硬化斑塊的穩定和逆轉作用。對斑塊的穩定作用，可能更多地消除易損斑塊，使急性冠脈綜合征患者獲益；對斑塊的逆轉消退作用，可能更多地使穩定性心絞痛患者和無癥狀的“正常人群”獲益，兩者均可降低復合終點事件和全因死亡率等。這可能就是無論二級預防還是一級預防均有效的原因。穩定斑塊和逆轉斑塊的機制可能不僅在于他汀類藥物的降脂作用，也在于他汀類藥的抗炎作用。動脈粥樣硬化形成和發展的炎癥和脂質作用可能根本不可分割，所以我們設想，他汀類藥物獲益的降脂和抗炎作用也不可分割。穩定斑塊可能更多地在于抗炎作用，而逆轉斑塊更多地在于降脂作用。人們可能首先強調了降脂作用，而后才逐漸認識到了抗炎作用。其實可能兩者不可偏廢。他汀類藥物治療未獲益的臨床試驗可能與降脂幅度小、抗炎作用被干擾或超出了它所影響粥樣斑塊作用的范圍等。相信隨著他汀類藥物抗炎時代的來臨，他汀類藥物一級預防的新時代也必將來臨。（作者為北京世紀壇醫院心血管內科主任）    

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