伴隨診斷試劑是一類能夠為患者提供特定藥物應用的安全性與有效性信息的體外診斷試劑，能幫助醫療工作者評估不同患者的受益程度以及潛在副作用與風險，并確定最終治療方案。與傳統體外診斷試劑相比，伴隨診斷試劑一旦發生誤診不僅延誤患者治療，甚至可能產生嚴重的副作用危及患者生命。因此，伴隨診斷試劑必須接受更嚴格的監管。

　　美國是第一個提出伴隨診斷試劑概念的國家，也是第一個制定并實施針對性監管政策的國家。我國現階段尚未引入伴隨診斷試劑定義，也未制定相關針對性監管政策。所以，美國的監管政策具有重要的參考價值。

　　監管政策的演變

　　美國是最早提出伴隨診斷試劑概念并對其進行針對性監管的國家，在伴隨診斷試劑監管發展的早期，扮演引領者的角色。美國承擔伴隨診斷試劑監管職責的主要單位均為FDA的下屬單位，分別是器械和輻射健康中心（CDRH）、生物制品評價和研究中心（CBER）、藥品評價和研究中心（CDER）以及國家毒理學研究中心（NCTR）。

　　2002年，CDER組織啟動“基因組數據自愿捐獻計劃”，并在醫藥行業協會召開了一系列關于藥物基因組學的研討會；CDRH成立了體外診斷試劑安全評價辦公室；NCTR建立了生物信息學卓越中心、功能基因組學中心及結構基因組學中心。上述舉措表明，FDA已經開始布局和探索個體化藥物及伴隨診斷試劑的監管。

　　2004年，CDER的臨床藥理學辦公室內部成立了基因組學與靶向性治療小組，致力于基因靶向性藥物的監管；CDRH的科學技術辦公室則并入科學與工程實驗室。2006年，NCTR的藥物基因組學與分子流行病學部并入新成立的個體化營養與醫學部。2009年，CDRH設立個體化醫學職位，CBER設立內部研究科學家聯盟。2010年，CBER又組建了基因組學安全性評估團隊。

　　2011年，CDRH、CBER、CDER及醫療產品和煙草辦公室四部門聯合組建藥物與診斷國際合作中心；CBER成立個體化醫學部；CDRH、CBER及CDER三部門聯合發布《體外伴隨診斷試劑指導原則草案》，這是國際上第一個針對伴隨診斷試劑監管的指導原則。

　　2012年，NCTR的系統生物學部門重新組建生物標志物與替代模型小組、創新性安全與技術小組以及個體化醫學小組三個分支小組。此后，FDA的監管政策持續穩步向前推進。

　　截至2017年6月29日，FDA已經批準針對19種藥物的34個伴隨診斷試劑，除了1個軟件類伴隨診斷試劑按照“上市前通知”程序審批，其余33個試劑中，有31個經過最嚴格的“上市前審批（PMA）”程序進行審批，2個按照“人道主義器械豁免（HDE）”程序審批。

　　指導原則的內容

　　在集合多個下屬單位的意見并與行業從業者充分討論后，FDA于2014年和2016年先后發布了《體外伴隨診斷試劑指導原則》《體外伴隨診斷試劑與治療藥物聯合開發指導原則草案》。兩份指導原則對“個體化藥物-伴隨診斷試劑”聯合研發方案的設計、執行和評估等方面提出了建議，旨在促進與加快聯合開發進程。

　　其中，《體外伴隨診斷試劑指導原則》的主要目標從業者包括計劃研發個體化藥物（新產品或針對新適應證的已有產品）的藥企和計劃研發伴隨診斷試劑用于指導個體化用藥的體外診斷試劑企業，內容則是從伴隨診斷試劑的背景、定義與用途、個體化藥物及其伴隨診斷試劑的審查與批準、研究性應用、伴隨診斷試劑說明書等五個方面提出監管意見。

　　《體外伴隨診斷試劑與治療藥物聯合開發指導原則草案》更側重于對“個體化藥物-伴隨診斷試劑”聯合研發的實踐應用提供具體的指導性意見，內容涉及聯合研發與同步獲批的通用原則、臨床試驗過程中的具體監管要求，以及提交“個體化藥物-伴隨診斷試劑”申請過程中的行政流程與注意事項。此外，還額外增加四個附錄，分別為聯合研發流程中的關鍵問題、樣本處理注意事項、上市前審批所需的生物研究檢測信息以及批準信。

　　監管挑戰的應對

　　從“人類基因組計劃”完成至今，藥物基因組學與診斷學技術取得了爆發性發展，造成企業與監管部門之間科技水平的不對稱。一方面，新藥研發企業與體外診斷試劑企業傾向于將前沿科技轉化成產品，而監管部門的科技水平發展往往滯后于企業。另一方面，企業與監管部門對前沿技術理解的角度不同，這也是監管面臨的挑戰之一。基于前沿技術的創新性產品可能需要多個監管部門聯合監管，因此，有必要對傳統模式進行創新。

　　為應對伴隨診斷試劑的監管挑戰，2010年，FDA宣布“監管科學項目”。該項目的核心內容是通過鼓勵臨床評價與個體化藥物的創新來加快藥物研發速度。此外，FDA還通過開展一系列研究項目支持監管模式創新，以幫助監管部門更有效地應對伴隨診斷試劑帶來的技術挑戰。

　　2013年，日本和歐盟繼美國之后，也引入伴隨診斷試劑定義，并積極制定了有針對性的監管政策。目前，伴隨診斷試劑在我國仍按照體外診斷試劑進行注冊管理，應符合2014年7月發布的《醫療器械注冊管理辦法》《體外診斷試劑注冊管理辦法》要求。

　　根據《體外診斷試劑注冊管理辦法》第三章和《6840體外診斷試劑分類目錄（2013版）》中的有關規定，腫瘤相關體外診斷試劑按第三類體外診斷試劑管理；其他部分伴隨診斷試劑類產品可歸屬第二類體外診斷試劑。伴隨診斷試劑類產品的臨床試驗，應符合《體外診斷試劑臨床研究技術指導原則》要求。此外，中國食品藥品檢定研究院于2016年成立了體外診斷試劑檢定所，顯示了我國監管部門對體外診斷試劑行業加強監管的態度和決心。（摘編自《中國藥事》2018年4月第32卷第4期作者：劉東來 王佑春 張春濤）