圖為百洋制藥產(chǎn)品研發(fā)實(shí)驗(yàn)室。百洋制藥供圖

　　二甲雙胍往往貫穿于糖尿病治療的全程。如今，對(duì)這款經(jīng)典降糖藥，我國(guó)糖尿病患者有望用上更高端的劑型。

　　記者日前從青島百洋制藥有限公司獲悉，該公司滲透泵控釋型二甲雙胍（商品名奈達(dá)）在國(guó)內(nèi)的技術(shù)審評(píng)已經(jīng)結(jié)束。不同于國(guó)內(nèi)市場(chǎng)已有產(chǎn)品，該產(chǎn)品只需一日服用一次，即可滿足患者控制血糖水平的需求，且24小時(shí)維持血藥濃度穩(wěn)定。

　　據(jù)悉，作為百洋制藥實(shí)施“中美雙報(bào)”戰(zhàn)略的高端仿制藥之一，奈達(dá)在我國(guó)有望先于美國(guó)市場(chǎng)銷售。該產(chǎn)品已于2018年12月27日獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市。據(jù)青島百洋制藥有限公司董事雷繼峰介紹，目前預(yù)備發(fā)往美國(guó)的藥品已完成生產(chǎn)和檢驗(yàn)，將于近期發(fā)貨，這意味著，美國(guó)高端仿制降糖藥物市場(chǎng)上，將出現(xiàn)中國(guó)藥企的身影。

聚焦經(jīng)典降糖藥二甲雙胍

　　糖尿病被視為“富貴病”，根據(jù)發(fā)病機(jī)制的不同有多種分型，其中以2型糖尿病為主。近年來(lái)，我國(guó)糖尿病發(fā)病率呈上升趨勢(shì)，《中國(guó)2型糖尿病防治指南（2017版）》顯示，我國(guó)18歲以上成人2型糖尿病發(fā)病率已達(dá)10.4%。

　　對(duì)于糖尿病患者來(lái)說(shuō)，“降糖”是頭等大事，如果患者血糖長(zhǎng)期控制不佳，并發(fā)癥將接踵而至。醫(yī)藥領(lǐng)域的科技進(jìn)步為對(duì)抗糖尿病提供了有力武器，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)和發(fā)明了一系列糖尿病用藥，其中二甲雙胍于1957年首次在臨床上使用，后被證明具有降血糖和保護(hù)心血管等作用，再加上價(jià)格低廉等因素，逐漸成為治療2型糖尿病的一線用藥。

　　目前，二甲雙胍藥物劑型眾多，包括普通片、腸溶片、緩控釋片等。以2016年的市場(chǎng)狀況來(lái)看，全球二甲雙胍市場(chǎng)的64%被以緩控釋劑型為代表的高端劑型占有，尤其在美國(guó)，緩控釋劑產(chǎn)品的市場(chǎng)份額高達(dá)94%，而這一數(shù)據(jù)在我國(guó)僅為22%。

　　這一差距某種程度上受產(chǎn)品供給的影響。“允許在國(guó)內(nèi)上市使用的二甲雙胍藥物有300多種，但還沒有控釋劑型的產(chǎn)品。”據(jù)百洋制藥營(yíng)銷中心項(xiàng)目總監(jiān)楊崢介紹，選用普通制劑的患者一天要服藥三四次，控釋產(chǎn)品卻只需一天用一次藥，“我們希望能夠用全球頂尖的技術(shù)對(duì)已有藥物進(jìn)行改良，讓我國(guó)更多的患者從中獲益。”他說(shuō)。

　　百洋制藥瞄準(zhǔn)滲透泵控釋技術(shù)的產(chǎn)品進(jìn)行仿制。滲透泵控釋技術(shù)是口服制劑“金字塔頂端”的一種制劑工藝，應(yīng)用于降糖藥，能令藥物有效成分以恒定的量及速率在人體內(nèi)釋放，消除血藥濃度的波峰波谷現(xiàn)象，進(jìn)而減少副作用的發(fā)生。因?yàn)榉幒笕梭w的血藥濃度在24小時(shí)內(nèi)保持在恒定水平，患者只需每天服藥一次，這大大減少了漏服的發(fā)生，提高了患者的藥物依從性。

突破滲透泵技術(shù)壁壘

　　“滲透泵控釋技術(shù)的口服制劑生產(chǎn)工藝更難、生產(chǎn)成本更高，目前美國(guó)二甲雙胍Top10的品牌中，也僅有3款產(chǎn)品應(yīng)用此技術(shù)。”楊崢說(shuō)。

　　事實(shí)上，在其他治療領(lǐng)域，應(yīng)用到滲透泵控釋技術(shù)的口服制劑也寥寥無(wú)幾，足見這一技術(shù)的難度之高。

　　挑戰(zhàn)客觀存在，百洋制藥為此提前進(jìn)行了技術(shù)儲(chǔ)備。據(jù)雷繼峰介紹，百洋制藥在10年前就收購(gòu)了一家地方藥企，并開始和一些高校及研究機(jī)構(gòu)展開滲透泵技術(shù)相關(guān)合作，在新工廠設(shè)計(jì)和建設(shè)時(shí)，百洋制藥也考慮到該工藝產(chǎn)業(yè)化的需求，購(gòu)置了特定的設(shè)備。

　　企業(yè)要突破的不僅是技術(shù)難關(guān)，還有原研藥企的專利壁壘。“原研藥廠家的專利實(shí)際上要到2021年3月才到期，我們從一開始就選擇了專利挑戰(zhàn)的技術(shù)路徑。”雷繼峰說(shuō)。

　　據(jù)他回憶，原研藥企設(shè)置了特別的專利保護(hù)。令雷繼峰印象深刻的是，原研藥企對(duì)其產(chǎn)品血藥濃度的達(dá)峰時(shí)間進(jìn)行保護(hù)，并將“一天一次”的服用方法專利化。為了避免侵權(quán)，在歷經(jīng)兩年的專利訴訟博弈后，百洋制藥憑借獨(dú)具創(chuàng)新的滲透泵控釋技術(shù)，最終在專利大戰(zhàn)中突圍，雙方達(dá)成了和解。

　　2018年12月27日，美國(guó)FDA正式批準(zhǔn)了百洋制藥鹽酸二甲雙胍緩釋片（滲透泵型）的上市許可，ANDA號(hào)為A209993。“中國(guó)企業(yè)在專利訴訟上積極應(yīng)對(duì)，在滲透泵控釋技術(shù)上更是得到了FDA的認(rèn)可。”雷繼峰的話語(yǔ)中難掩激動(dòng)之情。

　　百洋制藥在其官網(wǎng)發(fā)文表示，這次獲批標(biāo)志著公司“在緩控釋高端制劑產(chǎn)品研發(fā)、生產(chǎn)及質(zhì)量體系等方面達(dá)到了國(guó)際先進(jìn)水平，跨入制劑國(guó)際化的先進(jìn)制藥企業(yè)行列”。

向世界水平看齊

　　百洋制藥致力于成為國(guó)際化高端仿制藥平臺(tái)，其商業(yè)模式是海內(nèi)外共線生產(chǎn)，“中美雙報(bào)”同銷，對(duì)于仿制藥研發(fā)和生產(chǎn)有自己的獨(dú)特見解。

　　到百洋制藥之前，雷繼峰曾在跨國(guó)藥企工作近20年，對(duì)國(guó)際先進(jìn)制藥工廠有著深刻的了解。“我們需要將人才、技術(shù)、設(shè)備、工藝等方面的優(yōu)勢(shì)都結(jié)合起來(lái)，才能做好一個(gè)高端產(chǎn)品。”在他看來(lái)，仿制藥要與原研藥質(zhì)量和療效一致，并且要在長(zhǎng)年累月的生產(chǎn)中保持質(zhì)量穩(wěn)定，需要一個(gè)強(qiáng)大的技術(shù)平臺(tái)來(lái)支撐，這個(gè)技術(shù)平臺(tái)的設(shè)備、員工操作技術(shù)水平、工藝控制標(biāo)準(zhǔn)都要有“一致性”，才能保證產(chǎn)品在市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)中保持優(yōu)勢(shì)。

　　技術(shù)平臺(tái)構(gòu)建的關(guān)鍵是人才。既要“走出去”，向國(guó)內(nèi)外優(yōu)秀的制藥企業(yè)學(xué)習(xí)，也要將優(yōu)秀的人才“引進(jìn)來(lái)”，請(qǐng)技術(shù)合作方的專家到工廠來(lái)指導(dǎo)，為員工提供到高校進(jìn)修的機(jī)會(huì)……雷繼峰用“不惜代價(jià)”來(lái)形容百洋制藥的人員培養(yǎng)模式。

　　目前，百洋制藥的技術(shù)平臺(tái)已經(jīng)攻破了滲透泵、微丸包衣等高端緩控釋制劑的研發(fā)和產(chǎn)業(yè)化難題，對(duì)此成績(jī)的取得，雷繼峰歸因于“實(shí)干”二字。“過(guò)去幾年，雖然（滲透泵控釋）產(chǎn)品沒有銷售，但是工廠投資了很多物料讓大家去練兵。在奈達(dá)向FDA申報(bào)之前，我們已經(jīng)進(jìn)行了十幾批試生產(chǎn)，既磨合了設(shè)備，又鍛煉了隊(duì)伍，同時(shí)把這個(gè)產(chǎn)品的工藝做得很穩(wěn)定、成熟，這使得我們?cè)诮邮蹻DA檢查時(shí)能一次通過(guò)。”他舉例說(shuō)明。

　　雷繼峰表示，仿制藥的銷量最終要靠技術(shù)和質(zhì)量來(lái)驅(qū)動(dòng)。“重點(diǎn)要把仿制藥的技術(shù)做好、質(zhì)量做好、規(guī)模做起來(lái)，然后才會(huì)有一定的成本優(yōu)勢(shì)。”他認(rèn)為，在技術(shù)提升和人才培養(yǎng)等方面投資，制劑水平才能慢慢向世界先進(jìn)水平靠近，而這正是百洋制藥的發(fā)力方向。