在過去很長一段時間，制藥行業以嚴格監管和法規要求過于保守而被行業所詬病。甚至有專家斷言，制藥行業是21世紀最缺乏創新性的行業之一。想一想，制藥行業承擔著為全人類提供醫療保健產品的重任，卻得到這樣的評價，委實有些讓人吃驚。在過去一段時間，美國FDA陸續推出連續制造（CM）的概念，并鼓勵一些領先企業申請試點。對于中國制藥行業，也被高昂的制造成本所困擾，對于大洋彼岸的試點進展很是關心。

　　但是制藥行業的自身特點，如果沒有官方權威法規或者指南來規范如何做，各國制藥行業面對CM引發的思考還停留在理想中，距離實踐還是有很長距離的。在2019年2月26日，FDA頒布了涉及CM的關鍵指南草案《Quality Considerations for Continuous Manufacturing》，必將對此話題的推動起到巨大作用。

　　筆者對此指南主要內容和要點介紹一二。

　　FDA頒布涉及CM的關鍵指南草案

　　指南分為六部分，分別是介紹、背景、質量考慮、申報文件中的信息位置、定義、參考文獻等。根據內容可以判斷，第三部分質量考慮是指南主體部分，下面將重點介紹這部分。

　　指南第三部分分為7個小章節，依次是連續制造的關鍵概念、控制策略、工藝驗證、制藥質量系統的額外考慮、工藝放大、穩定性要求、現有批次管理到連續制造的橋接處理等。

　　章節1：在這部分，指南提到一個關鍵概念——工藝動態性。CM不同于傳統的批次生產，在CM中，生產工藝一直處于動態變化中。工藝動態性的理解，包括：物料輸入的屬性是變化的，例如效價、流動性質等；工藝條件不是一成不變的，而是變化的；還需要考慮設備元素。為了對連續制造的工藝實現可控，所有材料性質應該被保留以便于后面的追溯。

　　另外是關于批次定義的確定。FDA指南確認，目前法規上面的批次定義對于連續制造是適用的。并且專門提到，基于不同時間段劃分批次的方法，必須建立物料性質和批次的關聯關系。

　　章節2：控制策略?？梢哉f，為了實現連續制造，這部分內容是最關鍵的。在這里，FDA指南提到如下控制策略可以采用：輸入物料性質控制、工藝監控和控制、物料分流（用于出現偏差時的處理）、實時放行測試、質量標準、設備參數控制、系統整合數據處理和管理。

　　章節3：工藝驗證。在這部分，FDA指南引用了2011年FDA工藝驗證的概念，將工藝驗證分為三個階段，分別是：工藝設計、工藝性能確認和持續工藝確認。

　　章節4：制藥質量系統的額外考慮。對于目前存在的制藥廠房和設備，如果要實施連續制造（CM），需要考慮如下問題：處理計劃和非計劃的工藝波動、原輔料和過程物料的問題調查、過程物料的分流策略、CAPA流程的優化、工藝驗證流程的優化、設備維護和確認的流程變更、QRM的使用。

　　章節5：工藝放大。在這部分，FDA指南主要討論了如下問題：對于傳統工藝，工藝放大設計設備體積變大和參數調整。而對于CM而言，工藝放大涉及如下三種模式：工藝時間變化但是物料速度不變；工藝時間不變而物料速度變化；前面二者都變化的情況。

　　章節6：穩定性。如果實施了CM，對于穩定性測試提出了新的挑戰。FDA指南在這里提到：因為申報階段，需要三個批次穩定性數據。對于穩定性測試，有兩種選擇：選擇一、縮短連續制造時間段，提供三個較短時間段的批次穩定性數據來構成支持一個較長連續制造工藝的數據鏈條。選擇二、提供一個連續制造工藝批次的穩定性數據，但是必須獲得工藝變異的信息。

　　章節7：現有批次管理到連續制造的橋接工作。FDA指南提到，如果制藥企業要實施這種轉變，必須按照重大變更來處理，并考慮這種變更對于產品質量的影響，以及對企業目前質量體系的影響。

　　無論如何，制藥企業的連續制造時代的曙光已經出現。這縷曙光，可能首先照射在口服藥品上，也可能首先照射在原料藥生產上。總之，我們期望這個為人類承擔了重大責任的行業，在不斷變更中持續前進。

　　作者簡介

　　zhulikou431，高級工程師、PDA會員、ISPE會員、ECA會員、PQRI會員、資深無菌GMP專家，在無菌工藝開發和驗證、藥品研發和注冊、CTD文件撰寫和審核、法規審計、國際認證、國際注冊、質量體系建設與維護領域，以及無菌檢驗、環境監控等領域皆具有較深造詣。近幾年開始著力關注制藥宏觀領域趨勢分析和制藥企業并購項目的風險管理工作。