摘要

　　隨著我國藥品不良反應監測工作的快速發展，目前不良反應監測工作無論在監測內容、監測對象、監測手段均已超出了目前我國法律法規和監測體系所能涵蓋的范疇。因此，如何將國際藥物警戒理念引入我國的藥品安全監管領域，如何在我國建立符合自身國情的藥物警戒體系，成為我國藥品立法過程中亟待解決的關鍵問題，也是本文重點關注的內容。本文圍繞構建藥物警戒體系的三個核心組成要素，即法規體系、組織體系、技術體系，開展論述并提出思考，為促進我國藥物警戒體系的建立及藥品安全監管工作的完善提供借鑒和參考。

　　【關鍵詞】藥物警戒；法規；安全監管

　　藥品不良反應（ADR）監測是我國藥品安全監管體系的重要組織部分，也是藥品監督管理部門的重要職能。我國自20世紀90年代建立藥品不良反應監測體系至今，不良反應監測工作發展日趨成熟，形成了完善的藥品不良反應監測制度體系，通過該體系發現、識別藥品潛在風險，評估藥品的風險和獲益，為藥品安全監管提供了重要的技術支撐。然而，隨著監測工作的快速發展，目前不良反應監測工作無論在監測內容、監測對象、監測手段、發展趨勢上已經超出了目前我國法律法規和監測體系所能涵蓋的范疇，急需建立新的制度體系，使監測工作能夠打破頸瓶，向更高層次突破。

　　一、藥物警戒定義與內涵

　　藥物警戒的概念目前在國際學術界蓬勃發展，為藥品不良反應監測提供了更廣闊的空間。藥物警戒（Pharmacovigilance，PV）一詞源于古希臘語pharmko（意為藥物）及拉丁詞vigilare（意為警戒），縮寫為PV，最早由法國科學家于1974年首次提出。“藥物警戒”顧名思義可以理解為對藥物進行監測、守護，時刻準備應對可能發生的危險。2002年，世界衛生組織（WHO）進一步完善了有關“藥物警戒”的定義，即藥物警戒是發現、評價、理解和預防藥品不良作用或其他任何與藥物相關問題的科學和活動。它不僅與藥物治療學、臨床藥理學、免疫學、毒理學、流行病學等學科相關，而且還與社會學相關[1]。

　　藥物警戒在廣泛的社會實踐中，已逐漸形成其學科的工作內涵。藥物警戒與藥品不良反應監測具有一些相似之處。例如，它們的最終目的都是提高臨床合理、安全用藥水平，保障公眾用藥安全，改善公眾身體健康狀況。但是，藥物警戒研究所關注的內容已不拘泥于藥品不良反應報告制度所要求的監測上市藥品不良反應的信號，還涉及了臨床可能發生的任何藥源性損害等。

　　主要區別如下[2]：

　　①監測對象不同。藥品不良反應監測的對象是藥品不良反應，即是指合格藥品在正常用法用量下出現的與用藥目的無關的有害反應。而藥物警戒監測的對象除了藥品不良反應，還包括藥物誤用、濫用、無效、用法錯誤、藥物相互作用等。

　　②監測時間范圍不同。藥物警戒貫穿于藥品上市前研究、上市后安全性監測及評價、直至最后的撤市或淘汰的整個藥品生命周期，因此，藥物警戒貫穿藥物發展的始終。而藥品不良反應監測一般在藥品上市后進行。

　　③研究方法不同。藥品不良反應監測一般采用自發報告、集中監測、處方事件監測、數據庫分析等方法，而藥物警戒除了采用這些方法外，還采用臨床試驗和觀察性研究等方法。

　　綜上所述，藥物警戒體系是一個涵蓋藥品整個生命周期的全方位藥品安全監管體系，除關注狹義上的藥品不良反應外，還關注藥品誤用、濫用、過量使用、藥物相互作用、缺乏療效等其他與藥品有關的安全問題。藥物警戒核心理念是通過借助風險管理理念和方法以實現最佳風險效益比，從而達到保障患者用藥安全和維護公共衛生安全的目的。

　　二、藥物警戒在歐美藥品監管領域的應用

　　從1974年法國科學家首創藥物警戒一詞至今，藥物警戒的概念經歷了40余年探討和研究，其內容、方法、手段也日漸清晰，一些國家和地區（如美國和歐盟）已經將藥物警戒引入了藥品監管的制度層面，形成了比較完善的藥物警戒法律法規和技術體系。

　　例如，在美國主管藥物警戒的機構為美國食品藥品監督管理局（FDA），在FDA中藥物警戒工作的主要承擔部門為藥品評價和研究中心（CDER），CDER中的監測與流行病學辦公室和藥物警戒的關系最為密切，是中心內藥物警戒的主要負責部門；與藥物警戒相關的法律法規均編錄在美國《聯邦食品、藥品和化妝品法案》和《聯邦法典》第21卷中；FDA發布了若干指南文件，以指導企業開展藥物警戒工作，目前FDA已發布了近30個關于上市后安全工作的指南，用于指導生產企業如何開展上市后安全工作[3]。例如2009年10月，FDA公布了《風險評估與降低策略（REMS）以及評估和修改的格式和內容》指南，該指南是FDA根據2008年2月FD&CA更新要求公布的指南，FDA指出REMS的制定應遵守此要求。目前FDA共發布了5個與REMS相關的指南文件；FDA在2012年3月發布了《藥物安全信息——FDA與公眾的溝通》指南，以增加向公眾發布藥品安全信息的公開性和透明度；此外，FDA還分別于2015年4月及2016年9月發布了《REMS：對行業的修改和修訂》指南、《FDA在決定一個REMS是否是行業必要指導的法定因素方面的應用》指南等。

　　歐盟藥品監督管理機構為歐洲藥品管理局（EMA），該局下設了7個科學委員會，屬于EMA的分支機構。其中與藥物警戒密切相關的委員會是“藥物警戒和風險評估委員會”，簡稱PRAC。該委員會由各成員國代表、相關領域專家、患者和醫療專業人員代表組成，任期3年。委員會負責有關藥物警戒的相關技術工作，提供藥物警戒活動相關問題的建議，以及風險管理系統的建議，并負責監督這些風險管理系統的有效性，具體工作內容包括對藥品風險的檢測、評估、最小化和溝通，藥品治療作用、上市后安全性研究的評估，藥物警戒系統的檢查和評估等。歐盟自2010年發布了多項藥物警戒的法律法規，并在2012年制定了藥物警戒管理規范（GVP），旨在明確各項藥物警戒任務的程序和流程，并提高歐盟的藥物警戒活動能力[4]。

　　包括美國和歐盟在內的國家和地區的先進理念和較完善的藥物警戒體系，為構建我國藥物警戒體系和藥品安全監管的頂層設計提供了思路。

　　三、中國藥物警戒體系構建的關鍵問題

　　目前，我國正在修訂新版《藥品管理法》，而藥物警戒制度擬引入正在修訂的《藥品管理法》中，一旦藥物警戒制度以法律形式固定下來，我國將立即面臨該制度的實施和藥物警戒體系的構建問題。因此，如何將國際藥物警戒理念引入我國的藥品安全監管領域，如何在我國建立符合自身國情的藥物警戒體系，成為我國藥品立法過程中亟待解決的關鍵問題。

　　中國藥物警戒體系由三個核心要素組成，包括：

　　①藥物警戒法規體系。

　　②藥物警戒組織體系。

　　③藥物警戒技術體系。

　　然而在中國藥物警戒體系構建過程中，面臨以下3個難點：

　　學術層面的藥物警戒理念如何在藥品監督管理的制度層面加以落實

　　藥物警戒雖然起源于法國的藥品監督管理體系，但其發展主要還是在學術領域。歐盟于2012年開始修訂藥品管理的法規和技術指導規范，將藥物警戒全面引入藥品上市后的安全監管制度中，為藥物警戒進入藥品上市后監管領域開創了先機。但一方面歐盟的組織管理構架與我國情況不同，另一方面，美國、日本等監管水平發達的國家也沒有在其監管制度中建立非常完善的警戒體系。因此，學術層面的藥物警戒概念如何在中國藥品監督管理制度層面加以落實，并且要符合中國目前國情和未來藥品安全監管的發展趨勢，并最終將其落實到法律法規中，是目前需要解決的重點和難點之一。

　　如何打破現有體制和部門條塊分割站在監管全局的角度考慮藥物警戒在我國實施戰略

　　我國目前的藥品監管組織體系存在較為嚴重的部門職責條塊分割現象，比較突出的問題是藥品上市前和上市后的監管脫節。此外，我國醫藥實行多部門管理，相關工作分別隸屬于不同政府部門，管理職能的設定也是各自為政，這些均與藥物警戒的全生命周期概念存在一定的矛盾。藥物警戒貫穿于藥品研發（上市前）、市場準入（上市）到藥品生產（上市后）、銷售（上市后）和使用的全部環節，我國實施藥物警戒必須考慮如何打破這種部門間職責條塊分割現象，進而建立健全藥物警戒的組織保障體系，這是組織體系研究中的重點和難點。

　　如何界定我國藥品風險監測的范圍即我國藥物警戒的對象是什么

　　藥物警戒的對象是人體使用藥品后發生的風險，這些風險可能來自藥品本身的缺陷，如藥品不良反應、療效缺乏、質量缺陷等，或來自對藥品的使用不當，如誤用、濫用、錯用、不合理使用等。我國目前法規明確的監測范圍僅是藥品的不良反應，即藥品的天然固有屬性，是藥物警戒對象的一部分。在國際上，各國家和地區風險監測范圍有所不同，所涉范圍比我國要廣，如因藥物的錯用、誤用導致的不良事件，或藥物療效缺乏事件等均包含在藥物警戒的對象范圍內。我國實施藥物警戒應在一定程度上與國際接軌，擴大風險監測范圍，最大限度保障公眾用藥的安全性。然而該范圍擴大到什么程度，如何準確定義、科學監測與評估，需要制定哪些技術規范和指南，都是全新的挑戰。

　　四、構建中國藥物警戒體系的建議

　　針對構建我國藥物警戒體系存在的這些關鍵問題，本文作者認為應在下一步研究中，通過對國外（歐盟、美國、日本）藥物警戒體系和我國目前藥品不良反應報告和監測相關法規體系、組織體系和技術體系的研究，全面深入探討我國實施藥物警戒的方針和戰略，進而為藥品安全監管制度在我國的頂層設計提供有價值的參考。

　　具體研究目標包括以下四個方面：

　　①設計我國藥物警戒的法律制度框架及關鍵內容。

　　②提出現有藥品安全監測體系在實施藥物警戒制度中存在的問題及解決方案。

　　③明確界定我國藥物警戒的對象。

　　④系統梳理藥物警戒的內容、方法和技術保障措施，并開展數項范例研究。

　　通過本研究，將首次同時對歐盟、美國、日本和我國的藥物警戒相關內容進行全面的對比和研究，從監管角度提出構建我國藥物警戒體系的基本策略和模式方法，為構建中國藥物警戒體系奠定堅實的理論基礎。

　　五、結語

　　隨著藥品不良反應監測工作的發展，現有監測工作面臨著尷尬的局面，即現有相關的法律法規和制度已無法涵蓋當前工作的全部內容和未來發展的走向，即“身體大衣服小”。從我國藥品安全監管工作的全局高度來考慮，藥品安全監管的整體性被部門條塊分割，受法律法規制約，已經無法與國際先進的藥品全生命周期安全監管理念和思路相適應。因此急需一種新的管理思路來突破現有的管理體系和制度的尷尬困局，規劃未來十年甚至更長時間的藥品安全監管道路。因此，運用和借鑒國際藥物警戒的最新理念，并構建我國藥物警戒體系來服務于藥品安全監管，是解決目前面臨問題的有效途徑。

　　構建中國特色的藥物警戒體系，首先要解決我國現有藥品安全監管體制下存在的矛盾和問題，理清藥品安全監管工作的思路和方法，借助修法和改革契機，運用先進的國際管理理念，為未來藥品安全監測工作勾畫一幅宏偉藍圖，保障藥品安全監管工作可持續、高效發展，同時使我國的制藥行業更加規范，真正負擔起維護藥品安全的重大責任。

　　作者簡介

　　王濤，國家藥品監督管理局藥品評價中心，副研究員。研究方向：藥物警戒法律法規研究

　　王丹，國家藥品監督管理局藥品評價中心，主任藥師。研究方向：上市后藥品不良反應監測與評價

　　董鐸，國家藥品監督管理局藥品評價中心，主任藥師，化學藥品和生物制品部部長。研究方向：上市后藥品不良反應監測與評價