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疫苗是抵抗各類病毒和細菌、預防相關傳染病的重要手段。在我國一類疫苗中，很多都是滅活疫苗，如脊髓灰質炎滅活疫苗等。滅活疫苗作為所有疫苗研發技術路線中最經典的制備方式，具有生產工藝成熟、研發速度快、質控標準可控等優勢，是應對突發性傳染病非常有效的手段。我國的滅活疫苗技術體系在國際上處于領先地位，具備快速研發出有效疫苗的能力。在新冠疫情防控工作中，滅活疫苗也優先取得了成效，成為構筑我國免疫屏障的有力工具。

回顧滅活疫苗在我國疫苗發展史上的成績，必須提到我國獨創的EV71（腸道病毒71型）滅活疫苗，其被用于保護6個月至5歲的嬰幼兒免于由腸道病毒71型引發的手足口病，大大降低了該類人群手足口病的發病率和死亡率。而EV71疫苗的研發背景，也是在手足口病出現突發疫情，國家給予專項政策扶持的情況下，3家創制企業集中攻堅，從眾多研發者中脫穎而出，研制出了全球范圍內首創上市的EV71滅活疫苗。

EV71滅活疫苗的上市奠定了我國疫苗自主創新的基礎

手足口病是一種可由多種腸道病毒引發的好發于5歲以下嬰幼兒的傳染性疾病，柯薩奇病毒（Cox Asckievirus）16型（Cox16）和EV71是導致該疾病最常見的病原體。研究顯示，在我國，EV71是導致重癥和死亡病例最主要的病毒型。EV71又分為7個基因型，其各型別在全球各個國家和地區的流行呈現時空分布差異，且該病更多地出現于東南亞地區。由于在歐美地區流行度不高，導致歐美主要的疫苗研發機構對該類疫苗的研發動力不足，因此市場上EV71疫苗長期處于空白狀態。

2008年，安徽阜陽手足口病暴發。我國緊急啟動了科技支撐計劃應急項目以及“十一五科技重大專項”等，展開對手足口病（EV71型）疫苗的研制。中國醫學科學院醫學生物學研究所、北京科興生物制品有限公司和武漢生物制品研究所有限責任公司3家單位投入疫苗研發工作，克服研究基礎為零、研究資料匱乏等困難，各自分離了有效的EV71生產用病毒株，并圍繞該病毒株滅活疫苗的生產展開研究，各具特色地完成了滅活疫苗的制備和驗證工作，并在研發過程中形成了不同方式的專利布局，為3個防治手足口病Ⅰ類新藥的上市打下了堅實基礎。

EV71疫苗的研發和專利布局，推動了滅活疫苗關鍵共性技術的建立完善，為疫苗品種不斷推陳出新、更新迭代奠定了前提基礎。以2008年手足口病疫情暴發時間點為界，此前無論是在全球范圍或是我國境內，該類疫苗的專利申請量均屈指可數；但在此后的10多年間，我國境內的相關專利申請則一改疲態，出現一個相對穩定的研發熱度，并逐漸成為該領域全球范圍內最主要的研發力量。我國滅活疫苗技術創新水平也從跟跑到并跑，品種從無到有、從少到多、從弱到強，從國外引進到自主創新，實現了快速發展，已經形成比較完善的技術研發體系，疫苗產業取得了長足進步。

不同的滅活疫苗專利保護之路各具特色

傳統病毒滅活疫苗的制備原理清晰，工藝相對固定，主要是將篩選的適合作為疫苗生產的病毒株在細胞基質上進行大規模培養，然后以物理或化學手段將這種具有感染性的病毒滅活同時保留其免疫原性。但受到抗原材料、生產車間等客觀因素的制約，開發一種新類型的病毒滅活疫苗仍需要進行較長時間的條件摸索。此外，為避免潛心研發的產品最后落入同類競品的紅海，在沿襲滅活疫苗開發老路的同時，還需立足自身優勢，進行突破創新。

通過梳理中國醫學科學院醫學生物學研究所、北京科興生物制品有限公司和武漢生物制品研究所有限責任公司的專利申請路徑可以看出，為盡快獲取有效的疫苗生產毒株，3家創制主體分別采用了自行篩選、技術受讓、合作開發的方式完成了EV71疫苗株的獲得步驟，為盡快進入后續研發流程節省了寶貴時間。

在疫苗開發過程中，或許是基于接種人群低齡化的考慮，中國醫學科學院醫學生物學研究所以滅活疫苗安全性作為核心要素，將傳統用于病毒復制的細胞基質非洲綠猴腎細胞（Vero細胞）替換為人源二倍體細胞KMB-17細胞株，從而更有利于面向低齡嬰幼兒免疫接種滅活疫苗的安全性。此外，該研究所還憑借其在靈長動物模型研究方面的優勢，建立了基于更類似于人類嬰孩的嬰猴動物模型，用于評價EV71滅活疫苗的安全性和有效性，從而在EV71滅活疫苗的市場上獨具特色。

北京科興生物制品有限公司雖然遵循了傳統滅活病毒生產工藝，以生產快速、易培養的Vero細胞作為細胞基質進行EV71滅活疫苗研制，但其同時對EV71滅活疫苗研發、應用的多個環節平行延展進行技術開發，包括分離多種不同型別的病毒株、分離能用于EV71病毒生產的人胚肺成纖維細胞SV-7、制備靶向多種腸道病毒抗原的多聯疫苗和EV71中和抗體檢測試劑盒等多個方面，并進行了專利申請，說明該公司在疫苗市場上具有潛在的技術轉換靈活性。

擁有雄厚研發實力的武漢生物制品研究所有限責任公司，借助自身優質的疫苗開發資源，深耕EV71滅活疫苗開發的試驗田，將專利申請后置于臨床試驗，將最有技術價值的技術方案撰寫為高質量的專利申請而予以專利保護跟進。其采用的這種專利申請策略重在精而不在多，并使得產品開發與專利保護相輔相成，既節省了申請和維持專利的成本，也使得有價值專利的保護時間得到最大程度的延長。

思考

EV71滅活疫苗的創制之路有著濃厚的時代背景，國家“重大新藥創制”項目在很大程度上為其研發主體提供了良好的發展平臺，提供了很多便利條件，使EV71滅活疫苗的自主創新和研發生產之路走得相對順暢，但是技術創新和專利保護仍是這些主體能立足于疫苗市場的必備工具。

2020年新冠病毒疫苗的快速研發，是我國疫苗產業轉型發展的重大轉折點，我國正在逐步從疫苗制造大國向疫苗制造強國轉型。在新冠疫情暴發之時，滅活疫苗又以先驅者的姿態登上了新冠病毒疫苗研發的舞臺，在面對疫苗株選育難、生產規模難放大，病毒滅活、抗原純化、臨床研究時間長等研發瓶頸時，我國滅活疫苗技術體系在疫情中均經受住了考驗。

在專利申請方面，作為發展百年的經典技術路線，滅活疫苗相對于重組蛋白疫苗以及核酸疫苗等基因工程疫苗，在滅活疫苗平臺性研發技術方面可進行專利申請的空間較小。但在滅活疫苗研制過程中，篩選穩定性好、免疫原性強、交叉保護范圍廣的毒株作為病毒源使用是關鍵，因此還可圍繞具體病毒毒株進行專利布局。此外，還可針對具體病毒滅活疫苗的生產工藝，如病毒的擴增、滅活以及分離純化的工藝步驟進行專利布局。

可見，即使是同樣的滅活疫苗工藝，由于毒株的改變，其也能夠在技術和專利上帶來微小的技術革新，而擁有專利保護的技術創新，將進一步優化現代滅活疫苗的效果，使其更安全更有效，進一步適應對疫苗快速上市和產能保障的新需求。需求推動創新，時刻把握日益變化的需求，才能在技術創新中取得更大的突破。

（作者單位：國家知識產權局專利局專利審查協作北京中心）

(責任編輯：劉思慧)