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　　近年來，利用真實世界證據支持藥物研發和監管決策是全球制藥工業界關注的熱點之一。我國藥品審評機構自2018年啟動真實世界研究相關工作以來，在制定技術指導原則、開展應用試點項目及建立相關工作機制等方面取得較大進展。

　　構建真實世界研究指導原則體系

　　2019年以來，國家藥監局藥品審評中心（以下簡稱藥審中心）積極推進真實世界研究相關指導原則制定工作，明確對真實世界證據的態度以及相關技術要求，努力構建真實世界研究指導原則體系。

　　2019年至2020年，藥審中心組織國內外專家起草《真實世界證據支持藥物研發與審評的指導原則（試行）》《用于產生真實世界證據的真實世界數據指導原則（試行）》《真實世界研究支持兒童藥物研發與審評的技術指導原則（試行）》3項指導原則。上述指導原則分別聚焦真實世界證據應用的一般原則、真實世界數據治理和適用性評估、真實世界研究應用于兒童藥物研發，基本構建形成了真實世界證據支持藥物研發與審評的技術評價與標準體系。

　　其中，《真實世界證據支持藥物研發與審評的指導原則（試行）》結合我國藥物研發實際，梳理、研究和提煉利用真實世界證據支持藥物研發和評價的一般原則和基本技術要求，包括真實世界研究的相關定義、真實世界數據的來源和適用性、支持藥物監管決策的適用情形、真實世界研究的基本設計、真實世界證據的評價原則和與審評機構溝通交流注意事項等，為工業界利用真實世界證據支持藥物研發提供科學可行的指導意見。該指導原則于2020年1月發布后，立刻受到國內外廣泛關注。

　　《用于產生真實世界證據的真實世界數據指導原則（試行）》進一步指導和規范申辦者利用真實世界數據生成真實世界證據。該指導原則提出，高質量適用的真實世界數據是產生真實世界證據的前提條件；同時明確，如何使收集的真實世界數據能夠成為或經治理后能夠成為滿足臨床研究目的所需的分析數據，以及如何評估真實世界數據是否適用于產生真實世界證據，是使用真實世界數據形成真實世界證據支持藥物監管決策的關鍵問題。該指導原則于2021年4月發布。

　　考慮到我國兒童藥物研發及藥品注冊的實際需要，為及時傳遞監管部門對于新理念與新方法的考慮，同時配合國際人用藥品注冊技術協調會（ICH）發布的兒童藥物臨床研究指南《E11（R1）》在我國的落地實施，藥審中心于2020年8月發布《真實世界研究支持兒童藥物研發與審評的技術指導原則（試行）》。該指導原則的出臺有助于藥物研發者和臨床研究者更好理解真實世界證據在兒童藥物研發中的應用。

　　2021年6月，國家藥監局發布中國藥品監管科學行動計劃第二批重點項目，“真實世界數據支持中藥、罕見病治療藥物、創新和臨床急需醫療器械評價方法研究”是其中之一。2022年，藥審中心陸續發布《患者報告結局在藥物臨床研發中應用的指導原則（試行）》《罕見疾病藥物臨床研究統計學指導原則（試行）》，同時還就《藥物真實世界研究設計與方案框架指導原則（征求意見稿）》《真實世界證據支持藥物注冊申請的溝通交流指導原則（征求意見稿）》向社會征求意見；目前正在組織研究在中藥研發中運用真實世界證據的技術指南，真實世界指導原則體系正在不斷完善。

　　以溝通交流促真實世界研究實踐

　　為保證申辦者開展的真實世界研究符合監管要求，促進申辦者與審評機構充分溝通交流，確保雙方對使用真實世界證據以及在真實世界研究方案等方面達成共識至關重要。已發布的真實世界研究相關指導原則均鼓勵申辦者及時與監管機構溝通交流，并針對溝通交流的重要時間節點和事項提出建議。

　　相關指導原則發布后，藥審中心收到與真實世界研究相關的溝通交流和注冊申請日益增多，這些溝通交流主要涉及真實世界研究的適用性和研究設計，如對照的設置、樣本量計算、數據適用性評價、對混雜因素的控制和評估等關鍵問題。對上述問題進行深入討論，促進了臨床研究相關方對于真實世界證據的充分理解和接受，目前已有多個品種開展真實世界研究。通過實踐，申辦者和審評機構都在逐漸積累經驗。

　　海南真實世界數據應用試點見效

　　2019年，國家藥監局圍繞“創新、質量、效率、體系、能力”主題，啟動中國藥品監管科學行動計劃，并將海南開展的臨床真實世界數據應用試點工作納入計劃。國家藥監局與海南省政府聯合啟動海南臨床真實世界數據應用試點工作，探索將臨床真實世界數據用于藥品醫療器械產品注冊和監管決策實踐。

　　2020年11月，國家藥監局藥品醫療器械監管科學研究基地在海南博鰲樂城國際醫療旅游先行區設立，按照監管科學行動計劃推進研究工作。根據前期工作基礎，藥審中心與海南省藥監局經過遴選，在首批真實世界數據應用試點工作中納入3個品種。對納入真實世界數據應用試點的品種，針對研究過程中遇到的具體問題和試點中遇到的共性挑戰，藥審中心通過與申請人召開面對面會議、視頻會議，組織專家研討等多種形式進行了高頻次討論，及時回應企業溝通交流需求。為保證討論充分，藥審中心對試點品種的溝通交流會不作時長限制，直到達成共識。在海南開展的真實世界研究數據多納入較關鍵注冊研究基線更復雜、更接近臨床實踐的患者，觀察到與關鍵注冊研究相似的安全性特征和療效數據，為評價中國人群的療效注冊研究提供了有力支撐。

　　為更好保證溝通協調順暢，扎實推進藥品真實世界數據應用試點工作，經國家藥監局批準，藥審中心于2021年7月與海南省藥監局、樂城國際醫療旅游先行區管理局就真實世界研究試點工作建立藥品真實世界數據研究協調工作機制。在該工作機制下，藥審中心加快推進落實藥品真實世界數據研究試點有關工作，后續符合要求的品種將被陸續動態納入試點工作。2022年，在工作機制的常態化管理下，已有10個品種納入試點工作，涵蓋抗腫瘤、心血管和眼科用藥等多個適應癥，可以更好地惠及公眾健康。為進一步鞏固總結應用試點工作經驗，優化完善工作機制，強化溝通交流程序，11月18日，藥審中心同海南省藥監局和樂城國際醫療旅游先行區管理局又聯合修訂發布了《國家藥品監督管理局藥品審評中心、海南省藥品監督管理局、海南博鰲樂城國際醫療旅游先行區管理局開展藥品真實世界研究工作實施辦法》，明確了各方職責、申報程序、溝通交流程序、退出程序和保障措施，成為試點品種經驗制度化的又一里程碑。

　　著力解決兒童藥物研發困境

　　近年來，為解決兒童藥物研發難的問題，藥審中心出臺一系列鼓勵研發創新、提升審評效率、改進工作作風、保障藥品安全的措施，其中合理使用真實世界研究或使用真實世界元素，可提高藥物研發的效率，有力緩解或解決一些RCT（隨機對照試驗）不可行或非最優的困境。由于藥品說明書的更新遲于醫療實踐進展，兒科臨床存在“經驗性給藥”現象。“經驗性給藥”實踐及長期積累的大量“經驗性給藥”處方數據，為實施真實世界研究和采用真實世界證據支持已上市藥品擴展兒童應用提供了可能。

　　藥審中心充分利用兒童醫療機構數據資源，采用真實世界研究方法，遵循審評技術標準，通過組織專家論證、對外公開征求意見，先后篩選出多個建議修訂說明書的品種清單和具體修訂內容。藥審中心鼓勵和支持兒童醫療機構開展研究，參照境內外診療指南和臨床需求選定具體品種，在評估我國兒科臨床實踐中獲得的處方數據適用性后，探索將真實世界研究數據通過科學合理的統計分析轉化為支持擴展兒童應用的證據，積極促進將“經驗性給藥”數據轉化為藥品說明書信息，指導兒科安全合理用藥，推動解除兒童藥物研發困局。

　　真實世界研究加快中藥新藥研發

　　一直以來，中醫藥發展面臨循證醫學證據不足、符合中醫特點的臨床評價體系待建立等問題，而充分利用真實世界數據可有效促進中藥復方制劑的臨床研究。對于名老中醫經驗方、中藥醫療機構制劑等已有人用經驗藥物的臨床研發，在處方固定、生產工藝路線基本成型的基礎上，若能將真實世界研究與隨機臨床試驗相結合，將為此類中藥探索出科學可行的臨床研發路徑，并提供監管決策依據。

　　2021年7月，藥審中心在海口召開中藥真實世界研究研討會。目前，基于中國藥品監管科學行動計劃第二批重點項目，藥審中心正在研討起草真實世界研究在中藥臨床療效評價中的應用指導原則，努力健全符合中藥特點的審評體系，促進中藥傳承創新，推進中藥監管體系和監管能力現代化。

　　展望未來，藥審中心將進一步探索和實踐真實世界證據在支持藥品監管決策中的應用，不斷完善真實世界研究評價藥品有效性和安全性的相關技術要求，為深化藥品審評審批制度改革、促進監管科學發展貢獻力量；努力通過推動真實世界研究，緩解兒童用藥不足問題，彰顯中醫藥臨床價值。同時，藥審中心將與海南省藥監局進一步動態穩步積極推進臨床真實世界數據應用試點工作，共同推進基于真實世界證據的科學監管實踐；深入研究應用試點工作中的重點問題，共同探索將臨床真實世界數據用于藥品注冊和監管決策實踐，并將經驗轉化為指導原則，為藥品審評審批制度改革提供新的途徑和方法，從而推進藥品監管科學發展，更好地服務公眾健康需求。

　　延伸閱讀

　　國外藥品管理機構推動真實世界研究工作情況

　　2009年，美國復蘇與再投資法案的實施對實效比較研究（CER）起到了巨大推動作用。基于CER的真實世界環境的背景，真實世界研究（RWR/RWS）得以被更廣泛地應用。

　　美國于2016年12月通過的《21世紀治愈法案》，鼓勵美國食品藥品管理局（FDA）開展研究，并使用真實世界證據支持藥物和其他醫療產品的監管決策，加快醫藥產品開發。在該法案的推動下，2017年至2019年，FDA先后發布《使用真實世界證據支持醫療器械監管決策》《臨床研究中使用電子健康檔案數據指南》《真實世界證據計劃的框架》和《使用真實世界數據和真實世界證據向FDA遞交藥物和生物制品資料》。

　　歐盟藥品管理局（EMA）于2013年參與的GetRealInitiative項目，致力于開發出收集與綜合真實世界證據（RWE）的新方法，以便更早地用于藥品研發和醫療保健決策過程中。EMA于2014年啟動適應性許可試點項目，探索真實世界數據（包括觀察性研究數據等）用于監管決策的可行性。2017年，歐盟藥品局總部（HMA）與EMA聯合成立大數據工作組，旨在使用大數據改進監管決策并提高證據標準，其中RWE是大數據的一個子集，包括電子健康檔案、登記系統、醫院記錄和健康保險等數據。

　　日本藥品和醫療器械管理局（PMDA）在國際人用藥品注冊技術協調會（ICH）層面提出了更高效利用真實世界數據開展上市后藥物流行病學研究的技術要求新議題。

　　事實上，全球使用真實世界數據對醫療產品進行安全性評價已經積累了豐富的實踐經驗。2008年，美國FDA啟動哨點計劃，利用現有的電子醫療健康數據，實現對上市后醫療產品安全性的主動監測。（摘編自《真實世界證據支持藥物研發與審評的指導原則（試行）》）

　　（國家藥監局藥品審評中心供稿 ）

(責任編輯：王哲涵)