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抗癌新藥的不斷研發和上市讓無數癌癥患者獲益，回顧2021年乳腺癌新藥的開發征途，有重要的進展，也有的未來需更多時間等待新的證據。

HER2+乳腺癌ADC逐漸打入早期治療

大約15%-20%的乳腺癌為HER2陽性，當前HER2+乳腺癌治療藥物市場還是由羅氏主導。羅氏HER2+單抗藥物的成功開發，起始于赫賽汀，后續還有Perjeta和Kadcyla來鞏固其HER2+乳腺癌的藥物市場，將晚期乳腺癌一二線治療，新輔助和輔助治療都納入適應癥，這三個藥物在2021年前三季度的總收入約占羅氏總收入的一半。特別是Kadcyla，成為第一個被批準用于乳腺癌輔助治療的ADC藥物，這個重要的突破目前也受到來自阿斯利康的挑戰。

第一三共和阿斯利康聯合開發的HER2+ ADC藥物Enhertu， 2021年前三季度在日本以外的全球市場銷售額為2.93億美元，在乳腺癌領域獲批的適應癥只有HER2+晚期乳腺癌三線或以上治療，是基于Destiny-Breast 01研究結果獲得了美國FDA的加速批準。2021年ESMO會議上公布的Destiny-Breast 03研究，讓Enhertu成為HER2+乳腺癌治療領域矚目的焦點。該研究將Enhertu與Kadcyla在HER2+二線治療人群進行頭對頭比較，結果顯示，Enhertu（T-DXd）的中位PFS未達到，而Kadcyla（T-DM1）的中位PFS為6.8個月，PFS的風險比（HR）為0.2840。SABCS 2021會議上，第一三共和阿斯利康還聯合公布了Destiny-Breast 03研究的亞組分析結果，與總體人群療效一致。

圖1 Destiny-Breast 03顯示Enhertu的PFS顯著優于Kadcyla

在SABCS 2021會議上，第一三共和阿斯利康還公布了Enhertu名為DAISY的II期生物標志物研究結果，該研究納入了三組晚期乳腺癌患者，即HER2高表達、低表達、和無表達患者，結果顯示，HER2高表達組應答率為69%(47/68)、低表達組為33%（24/72）、無表達組為31%（11/36），PFS三組分別為11.1個月、6.7個月和4.2個月。Enhertu對于HER2低表達和無表達人群都有效果，ORR與化療類似，這一結果值得期待。

Enhertu的Destiny-Breast系列試驗還在向更前線的治療探索，從末線治療到前線，目前其他在研的采用新型載荷Her2 ADC藥物也采取了這樣的策略，如Byondis公司的trastuzumab duocarmazine在開展末線研究；榮昌生物的disitamab vedotin，在開展用于有肝轉移HER2+乳腺癌的研究。

盡管PD-(L)1抑制劑對于HER2+乳腺癌并未顯示效果，但目前有不少PD-(L)1抑制劑嘗試與HER2+靶向藥物聯用，包括羅氏正在開展Trastuzumab Emtansine與Atezolizumab或安慰劑聯用，用于HER2+且PD-L1陽性的晚期乳腺癌患者。康寧杰瑞在SABCS 2021會議上公布了KN026（抗HER2雙特異性抗體）聯合KN046（PD-L1/CTLA-4雙特異性抗體）治療轉移性HER2+乳腺癌患者的初步結果，入組36例受試者中多數已經接受3線以上HER2靶向治療，22例可評估患者ORR為50%，1例達到CR, mPFS為5.6個月。盡管目前數據有限，但也為末線患者無化療方案提供了選擇性。

口服SERD的開發熱點

目前雌激素受體降解劑（SERD）的開發熱點聚焦在下一代口服SERD抑制劑。氟維司群是唯一被批準用于治療乳腺癌的SERD藥物，可作為雌激素受體（ER）下調劑。隨著專利過期，阿斯利康也在為這個昔日的重磅藥物尋找繼承者。Camizestrant是一個口服選擇性ER降解劑(ngSERD)，但無論其SERENA-2用于二線治療，或者SERENA-4目標一線治療人群的試驗，都需要到2022年后才有初步結果。

圖2 目前處于臨床試驗階段的主要SERD有效性和安全性對比

口服SERD抑制劑中，最先公布III期試驗結果的可能是Radius公司的Elacestrant，在名為EMERALD的III期臨床試驗中，要求必須使用過CDK4/6抑制劑，這也是這個試驗與其他ER降解劑二線治療試驗設計的最大區別，其主要終點包括全人群的PFS和ESR1突變人群的PFS。ESR1在原發性乳腺癌中突變率很低，不到5%，但在接受過內分泌治療進展后患者中比例可增加至約30%。SABCS 2021會議上公布的EMERALD試驗結果顯示，Elacestrant在所有人群均相對氟維司群PFS有提高。

圖3 EMERALD試驗結果

賽諾菲公布了Amcenestrant名為AMEERA-1的研究結果：Amcenestrant聯合靶向抗癌藥CDK4/6抑制劑Ibrance（palbociclib）用于HR+/ HER2-絕經后女性乳腺癌患者，結果顯示ORR為34%、CBR為74%。這是賽諾菲重組腫瘤業務的重要一步。其關鍵III期針對二線治療人群的AMEERA-3試驗需要推遲到2022年才有結果。

除此之外，輝瑞與Arvinas合作，獲得了PROTAC蛋白降解劑ARV-471的全球權益，并在SABCS 2021報告了ARV-471初步療效結果，在HR+/HER2-乳腺癌患者中，截至2021年6月6日，50名患者接受單藥遞增治療，未達到最大耐受劑量且未觀察到劑量限制性毒性 (DLT)。在可評估臨床獲益（確認完全緩解、部分緩解或疾病穩定≥ 24 周）的34名患者中，CBR為41%。并在接受過CDK 4/6抑制劑治療的患者中表現出令人鼓舞的臨床活性（41% CBR）。ARV-471現在正在進行VERITAC II期單藥研究，每天一次200mg和500mg。

CDK4/6抑制劑前線探索的憂喜

CDK4/6抑制劑也在向前線治療探索。目前上市的三大CDK4/6抑制劑中，輝瑞以CDK4/6抑制劑Ibrance的上市成為HR+/HER2-領域的領導者，2020年該藥為輝瑞公司貢獻了50億美元的收入。輝瑞一直希望Ibrance能被批準用于前線乳腺癌治療，但連續兩個早期人群試驗都宣告失敗。

而禮來的CDK4/6抑制劑Abemaciclib于2021年10月13日獲批用于輔助治療HR陽性、Her2陰性、淋巴結陽性、復發風險高且Ki-67評分至少為20%的乳腺癌患者，盡管Ki-67分數在高復發風險患者中已經顯示了iDFS優勢，但在Ki-67≥20%患者中療效更為顯著，所以獲批加上了這一人群限制，這是第一個美國FDA批準用于乳腺癌輔助治療的CDK4/6抑制劑。在2021年ESMO會議上更新的2年和3年DRFS（無遠處轉移生存），同樣證明了Abemaciclib對于高風險HR陽性人群輔助治療的有效性。但對于細胞增殖標志物Ki-67分數的要求可能會限制一部分市場機會。

圖4 長期隨訪證明了Abemaciclib作為輔助治療有效性

另一個也在沖擊輔助治療市場的還有諾華的Ribociclib，其正在進行的NATALEE試驗將于2022年年底發布結果，與之前的MonarchE研究不太一樣的是，NATALEE納入的是中危和高危患者人群，而從MonarchE研究成功的結果看，對于高危人群來說療效更為明確，所以Natalee試驗成功與否可能也會與最終納入不同風險程度患者比例有關。

(責任編輯：劉思慧)