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　　《化妝品監督管理條例》（以下簡稱《條例》）的頒布實施開啟了我國化妝品質量、安全的新紀元。《條例》規定，化妝品注冊、備案應提交產品安全評估資料。此外，為指導和規范化妝品安全評估工作，國家藥監局發布了《化妝品安全評估技術導則（2021年版）》。新法規明確了化妝品安全性的首要地位，并且全面提升了對化妝品安全性的要求，與國際接軌。

　　歐盟是較早實施化妝品安全評估的地區之一，形成了一套較為完善的評估方法和系統，參考歐盟的化妝品法規和安全評估做法，有助于更好地理解化妝品安全評估的意義及核心，推動我國化妝品安全評估發展和落地實施。本文從法規、評估過程、替代方法三方面，簡要介紹歐盟化妝品安全評估的現狀。

　　歐盟現行化妝品法規

　　歐盟法規(EC)No 1223/2009對化妝品安全監管進行了規定，其要點可歸結為：進入歐盟市場的化妝品必須是安全的；這種安全性是以化妝品成分安全為基礎的，這意味著必須考慮所有成分的化學結構、毒理學特征和暴露情況；必須能夠證明化妝品的安全性，力求將安全的化妝品帶入歐盟市場；化妝品的安全性通過風險評估來證明，風險評估通常也被稱為安全評估；必須向主管當局提供充分的信息，即在化妝品進入歐盟市場之前，必須通過化妝品通知門戶(CPNP)進行通知；此外，必須告知消費者關于化妝品安全使用的注意事項，主要通過網站或解答消費者問題來實現。

　　歐盟通過雙通道系統對化妝品物質/混合物進行安全評估，保障進入歐盟市場的化妝品對人類健康是安全的。簡單來說，雙通道系統包括消費者安全科學委員會（SCCS）的評議，以及具有資質的安全評估人員提供的化妝品安全報告（CPSR）。

　　消費者安全科學委員會（SCCS）是一組提供建議的獨立專家。對于禁用物質、限用物質（含染發劑）、著色劑、防腐劑、防曬劑，SCCS的決議具有強制性。SCCS在歐盟衛生和食品安全總局（DGSANTE）下運作，由風險管理者內部市場、工業、創業和中小企業總局（DGGROW）下達具體任務，通過安全評價（意見）作出書面回應。

　　根據法規(EC)No 1223/2009附錄1，化妝品安全報告（CPSR）由化妝品安全信息和化妝品安全評估兩部分組成，是產品信息文件的一部分。化妝品安全報告由合格的安全評估人員書寫，安全評估人員應具有藥學、毒理學、皮膚學、醫學或相關專業背景，必須能夠獨立和客觀地開展工作。

　　化妝品安全的最終責任在于負責人（RP），其有責任保存產品信息文件并定期更新。負責人必須采取必要的風險管理決策，并確保采取的所有措施能夠避免那些預期可能對人類健康有害的成分損害消費者，如禁用物質、限用物質、著色劑、防腐劑、防曬劑，以保護消費者的健康。

　　在化妝品法規方面，歐盟近年來的一個重要進展是(EC)No 1223/2009的全面實施，這意味著動物試驗和銷售禁令從2013年開始全面實施。事實上，歐盟對化妝品開展動物試驗早有規定：自2004年3月11日，成品不再進行動物試驗；自2009年3月11日，不得進行局部毒性的動物試驗；自2013年3月11日，不得進行重復劑量毒性（包括致敏性）毒代動力學和發育毒性的動物試驗。因此，SCCS一直密切關注替代方法的開發和驗證進展。

　　此外，《化妝品成分測試及其安全評價指南》包含了歐洲化妝品物質不同方面的測試和安全評估的相關信息，旨在為化妝品行業提供指導，以提高與當前歐盟化妝品法規的一致性。其第11次修訂版（SCCS/1628/21）已于2021年發布。

　　歐盟化妝品安全評估

　　成千上萬種不同的化妝品都是由有限數量的物質制成的，化妝品的安全性是基于其成分的安全性。因此，毒性測試應集中于成分，特別是那些預期與生物體發生反應、可能對人類健康造成影響的成分，這也是準用、禁用和限用物質清單的基礎。

　　SCCS對化妝品成分的安全性評價通常是基于風險評估過程的普遍原則和實踐，由危害識別、劑量反應評估、暴露評估、風險描述等要素組成。

　　危害識別

　　評估特定物質是否會對人類健康造成不利影響，必須關注該物質的內在毒理學特性（包括物理和化學性質），這些特性與接觸無關，通常基于體內研究、體外和離體試驗、化學方法學、計算機方法和交叉參照、臨床研究、病例報告、流行病學研究和上市后監測（PMS）數據的結果。

　　此外，從事故和誤用中獲得的人類數據也可以提供有用的信息。不同類型的研究可提供不同類型的信息，必須評估不同類型研究的質量、影響的嚴重程度、動物體內毒性與人類體內毒性的相關性等等，其結果是一項科學判斷，是對某一特定物質有可能引起某一特定影響的可能性的證據權重（WOE）估計。

　　化妝品成分的一般毒理學要求包括急性毒性（如經口毒性），皮膚吸收（如全身暴露），皮膚刺激（如腐蝕性/刺激性），粘膜刺激（如眼刺激），皮膚致敏（如IV型接觸過敏），亞慢性毒性（如大鼠90天經口毒性，重復劑量毒性），致突變性/遺傳毒性（如DNA損傷），光毒性和光致突變性（如與陽光的聯合毒性），人體數據（如真實人體情況下的毒性證據），毒代動力學（如全身暴露量），ADME（即吸收、分布、代謝、排泄），致畸性和生殖毒性（如對后代和生殖參數的影響）和致癌性等。

　　當某種物質預期會有大量的口服攝入或相當大的經皮吸收，且其化學結構和毒理學特征引起特別關注時，則需要提供該物質的系統毒性數據。這些毒理學研究需要按照委員會法規440/2008或OECD指南中提出的毒理學測試程序進行，并遵循GLP原則(指令87/18/EEC)。如前所述，歐洲禁止通過動物試驗對化妝品成分/成分組合/成品進行危害識別。然而，如果動物試驗需要符合歐盟的其他條款或外部立法，且這些試驗不是為化妝品目的而進行的，就不會觸發禁令。

　　劑量反應評估

　　為了評估特定物質的使用或接受劑量與暴露人群中不良反應發生率或嚴重程度之間的關系，必須知道暴露強度、濃度與時間的關系以及劑量-反應曲線的形狀，以獲得產生此種效應的劑量數據。

　　POD定義為劑量反應點，它是暴露與毒效應關系的出發點，標志著低劑量外推（閾值和非閾值化合物）起點。

　　NOAEL為最高的暴露水平，通常來自對最敏感物種的經口重復劑量毒性研究（28天、90天和慢性經口研究）或經口發育毒性研究。如果無法獲得NOAEL，則使用引起不良影響的最低劑量（LOAEL）。當采用28天的研究結果或只能得到一個LOAEL值時，通常會應用校正值。

　　SCCS認為，在體內數據可用的情況下，對于閾值和非閾值化妝品成分，首選方法是將劑量指標表示為基準劑量（BMD）。歐洲食品安全局（EFSA）和世界衛生組織（WHO）也建議，應將獲得POD的BMD方法作為人類健康風險評估的起點。與使用NOAEL相比，BMD方法有許多優勢：它充分利用了現有的劑量反應數據，考慮了劑量-反應曲線的形狀，不太依賴劑量間隔，能夠利用統計方法對劑量反應數據中的不確定性進行量化。

　　暴露評估

　　一般來說，進行暴露評估只考慮作為化妝品成分使用的物質的暴露，但CMR化合物（三致物質，致癌、致突變、致畸）除外。需要確定人體或目標系統暴露的強度和頻率以及暴露時間，有時還需要評估特定危險群體（如兒童、孕婦等）的接觸暴露。然而，這樣的數據往往是有限的，可以從不同的模型中得到估計的劑量。

　　暴露可能受到許多因素的影響：使用該成分的化妝品類別；暴露途徑，外用（皮膚）、粘膜、口腔、吸入，相對風險按此順序增加；使用方法，如擦、噴、涂、洗等；成品中成分的濃度；產品用量；使用頻率；皮膚接觸的總面積；接觸部位；接觸時間；可能進入人體的劑量；與成品中其他成分的相互作用；產品被稀釋的情況，如稀釋因子；除了直接使用外，其他途徑的二次接觸，例如吸入噴霧劑、攝入唇部產品等；影響化妝品使用的因素，如消費人群年齡組、季節變化等。

　　風險描述

　　基于風險物質的性質，對危害、劑量反應評估和暴露情況進行記錄，便可評估風險，即待評估物質產生危害的可能性。需要注意的是，風險物質對于任何潛在的暴露人群都存在很大的變異性（如暴露率、攝入和攝取率、效應敏感性等）。

　　在風險描述方面，《化妝品成分測試及其安全評價指南》的重點是系統性影響。在閾值效應的情況下，除非具有可靠的皮膚毒性數據，否則安全邊際（MOS）主要是從口服毒性研究中計算得出。

　　根據毒性研究的實驗結果預測人類的安全接觸劑量，其依據是在動物中進行適當毒性試驗，如果人的接觸劑量遠遠低于動物試驗的不良反應劑量（NOAEL），則認為對人類不會有明顯的風險。常規情況下，應用的因子為100倍（涵蓋物種間差異10倍，及物種內變異10倍），如果是對于胎兒，或者唯一的實驗數據是LOAEL而不是NOAEL，則因子增加到300或500。值得注意的是，當前使用的化妝品物質的NOAEL值是歷史數據，目前還沒有非動物試驗方法來估計系統毒性。

　　由于可能是在非現實條件下獲得數據，在化妝品的風險評估中，必須謹慎地從大劑量的使用數據推斷出小劑量的影響。

　　對于使用TTC（毒理學關注閾值）概念作為風險評估工具，SCCS發表了一項全面的意見（SCCP/1171/08），規定其僅可用于化學結構明確的微量（已知暴露）化妝品物質。對于非遺傳毒性物質，高毒物質的TTC值為1.5μg/kgbw/day，低毒物質的TTC值為30μg/kgbw/day時，對人體是安全的。致癌物的TTC值為2.5ng/kgbw/day。然而，作為TTC值基礎的數據庫質量是非常重要的，只有當目標化合物與數據庫中存在的結構“相似”時才能使用。因此，在應用TTC概念之前，應仔細參考這份清單。

　　替代方法

　　動物試驗的替代方法遵循3Rs原則，即“改進，減少，替換”。替代方法應提供與動物試驗方法所獲得的相同程度的信息。自2013年測試禁令最終生效以來，使用動物試驗的替代方法對化妝品新原料的開發帶來一定的影響。替代方法的“驗證過程”由EURL-ECVAM（歐盟動物試驗替代參考實驗室）所協調。EURL-ECVAM的任務涵蓋了替代方法的整個生命周期，包括開發、驗證、監管接受、國際認可到科學使用。

　　事實上，大多數經過驗證的替代方法都適用于急性和局部毒性的危害識別，而不是定量風險評估。EURL-ECVAM網站上有對現有體外方法學的概述，并且每年都會發布一份關于有效方法的詳盡報告；在《化妝品成分測試及其安全評價指南》中也可以找到可用于化妝品成分的替代方法。

　　此外，對于急性毒性（口服、皮膚、吸入）、重復劑量毒性、生殖毒性、靶器官和全身毒性、致癌性（非遺傳毒性化合物）研究，目前尚缺乏有效的替代測試方法，這對化妝品新原料的開發具有一定的負面影響。

　　總之，歐盟在化妝品安全評價、風險評估，以及規范實施方面開展較早，歐盟化妝品法規(EC)No 1223/2009是目前參考和使用國家最多的化妝品法規，對我國的化妝品安全評估工作具有重要的借鑒和參考意義。

　　【作者單位：三立慧評（北京）檢測技術有限公司】

(責任編輯：譙英固)