国产精品亚洲激情_日韩在线中文字_欧美性猛交xxxx免费看漫画_成人网在线免费观看

近日，勁方醫藥自主研發的KRAS抑制劑GFH925獲得國家藥監局臨床試驗批準。據藥智網數據，目前共有10款KRAS抑制劑在國內申報臨床，其中進口3款，國產7款。目前諾華的JDQ443以及勁方醫藥的GFH925均已推進至II期臨床試驗，其余產品仍處于IND或I期臨床試驗階段。隨著全球制藥龍頭相繼布局KRAS G12C抑制劑，國內KRAS G12C抑制劑的研發熱情也被點燃，貝達藥業、益方生物、加科思、勁方醫藥等相繼布局。

國內KRAS抑制劑臨床情況

數據來源：藥智網

KRAS（Kirsten rats arcomaviral oncogene homolog）是第一個被發現的人類腫瘤基因，中文名稱為Kirsten大鼠肉瘤病毒癌基因同源物。KARS基因編碼的蛋白是一種小GTP酶（smallGTPase），它屬于RAS超蛋白家族。RAS基因家族與人類腫瘤相關的基因有三種——HRAS、KRAS和NRAS，其中KRAS蛋白是RAS蛋白家族中的重要成員，KRAS基因突變占RAS基因突變總數的86%。在人體內，RAS如同一個基因“開關”，通過與鳥嘌呤三核苷酸磷酸（GTP）或鳥嘌呤二核苷酸磷酸（GDP）結合，在激活與失活兩種狀態間轉化，可調節細胞生長、增殖、分化、衰老、凋亡等。當接收到信號時，RAS會在細胞膜上與被募集的鳥嘌呤核苷酸交換因子結合，釋放GDP，并迅速與GTP結合，進入“開”的狀態。之后在GTP酶激活蛋白的作用下，GTPase的活性被大幅增強，與RAS結合的GTP被水解為GDP，重新進入“關”的狀態。在腫瘤細胞中，由于內在的GTP酶（GTPase）活性喪失，GTP無法水解為GDP，因此RAS始終處于“開”的狀態，持續激活下游通路，導致癌細胞出現惡性增殖、抗凋亡等問題。

長期以來，針對KRAS的靶點難以成藥，其原因與KRAS蛋白的作用特點直接相關。

2021年5月28日，安進宣布，美國FDA已加速批準KRAS G12C抑制劑Lumakras(sotorasib，AMG510)上市，用于治療既往至少接受過一次系統治療的攜帶KRAS G12C突變局部晚期或轉移性非小細胞肺癌（NSCLC）患者。這是全球首個獲得批準的靶向KRAS突變的腫瘤治療藥物。Lumakras的活性藥物成分為sotorasib，這是第一個進入臨床開發的KRAS G12C抑制劑。2020年12月初，美國FDA授予了sotorasib突破性藥物資格（BTD）和實時腫瘤學審查資格（RTOR）。2021年1月底，sotorasib獲得了國家藥監局藥審中心(CDE)授予的突破性治療藥物資格。這是安進首次在中國提交、也是與百濟神州達成戰略合作以來的首個“突破性治療藥物”認證申請。

2021年9月16日，安進宣布了1b/2期CodeBreaK 101研究的首個聯合研究結果。該研究是針對KRAS G12C突變型晚期結直腸癌(CRC)患者最全面的全球臨床開發項目。這些新數據顯示，Lumakras與Vectibix?(panitumumab）單克隆抗體表皮生長因子受體(EGFR)抑制劑的聯合療法，顯示出令人鼓舞的療效和安全性。2021年10月7日，安進宣布了1b期CodeBreaK 101研究的新聯合研究結果，這是一項全面的全球方案試驗，評估了Lumakras在10多個不同的研究組合方案中治療KRAS G12C突變型癌癥的安全性和有效性。研究評估了Lumakras與阿法替尼（afatinib）聯合治療KRAS G12C突變的NSCLC的療效，其中，20mg afatinib/960mg Lumakras實現了20%的客觀反應率（ORR），以及70%的疾病控制率。30mg afatinib/960mg Lumakras的ORR為35%，疾病控制率為74%。在CodeBreaK 101研究中，Lumakras和曲美替尼（trametinib）聯合方案在經過大量預處理的KRAS G12C突變型實體瘤患者（包括接受過KRAS G12C抑制劑治療的患者）中顯示出抗腫瘤活性。

貝達藥業的BPI-421286是一種新型強效、高選擇性的共價不可逆KRAS G12C口服小分子抑制劑。臨床前數據顯示，BPI-421286可有效抑制攜帶KRAS G12C突變腫瘤的增殖，并在多種攜帶KRAS K12C突變的移植瘤模型上展現出良好的抗腫瘤作用。2021年4月，BPI-421286獲批臨床。益方生物的D-1553是國內首個自主研發并進入臨床試驗階段的KRAS G12C抑制劑，已經在美國、澳大利亞、中國等國家啟動國際多中心Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗。臨床前實驗表明，與同類在研藥物相比，D-1553生物利用度較高，血漿蛋白結合率低。2021年6月1日，再鼎醫藥與Mirati Therapeutics宣布就小分子KRAS G12C抑制劑MRTX849(adagrasib)在大中華區達成合作和許可協議。MRTX849是一款具有高度特異性的強力口服KRAS G12C抑制劑，經過優化設計具有持久的靶點抑制能力，具有長達24小時的半衰期和廣泛的組織分布，而且能夠穿過血腦屏障，有助于最大限度地發揮藥物效力。加科思目前正在開發三個KRAS抑制劑項目，分別是JAB-21822、JAB-22000及JAB-23000，用于抑制G12C、G12D和G12V突變的KRAS。在臨床前實驗中，JAB-21822展現出優于AMG 510和MRTX-849的PK特性及對KRAS G12C的親和力，具有良好的治療潛力。2021年8月3日，JAB-21822的臨床試驗在中國完成首例患者給藥。此外，加科思也在探索KRAS抑制劑與SHP2抑制劑聯用方案的治療效果。

鑒于KRAS突變體的結構特點、信號通路的復雜性以及KRAS突變型腫瘤的耐藥性，一度被稱為“不可成藥靶點”。安進公司的AMG-510打破了KRAS突變無藥可醫的魔咒，為KRAS突變患者提供了全新的用藥選擇。國內上述制藥企業深耕于KRAS G12C領域，在臨床前階段不斷精進，正在加速開展相關藥物的臨床試驗。當然，KRAS G12C并非完美答案，耐藥問題依然存在，但科學家也在著手改進，如探索KRAS抑制劑與SHP2抑制劑的聯用方案。KRAS G12C這一靶點未來將如何發展，誰將脫穎而出，讓我們拭目以待。

(責任編輯：劉思慧)