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PD-1/L1抑制劑后，CD47成為另一個免疫檢查點抑制劑中的熱門靶點，不僅在尚未被PD-1/L1抑制劑顛覆的血液腫瘤治療格局中顯示出療效，同時這一控制先天免疫的通路，在理想的狀態下，希望能實現與現有適應性免疫治療進行聯合的方式。全球CD47-SIRPα通路開發處于臨床階段的藥物已超過30個，不僅作為單藥，還有希望能成為新的免疫聯合治療支柱。

CD47-SIRPα通路靶向藥開發火熱

CD47作為天然免疫重要的“免疫檢查點”分子，對細胞的遷移、粘附、增殖和凋亡都能發揮作用。在腫瘤細胞表面廣泛高表達，如卵巢癌、胃癌和非小細胞肺癌，可與巨噬細胞表面的信號調節蛋白α（SIRPα）結合并發出“別吃我”信號以逃避免疫監視。SIRPα的表達相對沒有CD47那么廣泛，主要存在于骨髓細胞上，如巨噬細胞和骨髓樹突狀細胞。除SIRPα外，CD47還會與整合素、血小板反應蛋白-1結合。

靶向CD47-SIRPα信號轉導的策略和目標是阻止兩者的結合，停止癌細胞向巨噬細胞發出“不要吃我”的信號。雖然癌細胞通常有一些現有的前吞噬信號，但阻斷CD47和SIRPα結合不足以觸發癌細胞的吞噬作用。相反，需要通過用額外的“吃我”信號標記癌細胞來增強前吞噬信號。目前還沒有一款針對CD47-SIRPα信號轉導通路的藥物上市。

圖1 用抗CD47或SIRPɑ抗體可以作為誘導巨噬細胞吞噬腫瘤細胞

最早進入臨床研發的是CD47單抗。當CD47單抗殺死腫瘤細胞時，它們不可避免地引起紅細胞凝集，并繼發引起紅細胞的裂解，貧血和血小板減少癥已成為劑量限制性毒性因素，CD47單抗藥物在到達腫瘤細胞之前就會被紅細胞耗盡。目前Forty Seven、新基和Surface Oncology等公司的做法是用IgG4連接Fc端，而不是能引發強ADCC和CDC效應的IgG1型抗體。這種策略雖然能降低抗體對紅細胞和血小板的影響，但用IgG4代替IgG1會大大削弱CD47抗體藥物對腫瘤細胞的殺傷能力，這可能也是導致Celgene終止CC-90002臨床試驗的原因之一。

圖2 單藥誘導巨噬細胞對腫瘤的殺傷力與IgG亞類的選擇有關

另有一種方式還有完全摒棄CD47抗體的強效ADCC效應，只利用CD47-SIRPα本身的生物學效應來釋放巨噬細胞的抗腫瘤潛力。一些公司也采用新的方法，例如ALX Oncology開發的ALX148使用了沒有生物活性的Fc端；AO-176采用的是IgG2型單抗，可以在酸性微環境（低PH）中更有效地結合腫瘤，誘導損傷誘導分子模式（damp）并對腫瘤直接殺傷。但在這種情況下，CD47藥物必須與其他藥物聯合使用，尤其是ADCC效應能決定巨噬細胞和自然殺傷細胞吞噬的抗腫瘤藥物，或與PD-1/PD- L1抑制劑能系統性調節免疫的藥物，以增加先天性和適應性腫瘤免疫反應以及細胞因子的釋放。目前處于臨床階段的CD47抗體/融合蛋白藥物主要針對血液腫瘤，也有部分處于早期臨床階段的項目開始在實體瘤進行探索。

靶向SIRPα以阻斷CD47-SIRPα檢查點的主要優點是SIRPα的組織分布有限，且不在紅細胞上表達，這種狹窄的表達譜減少了與CD47抗體相關的潛在抗原沉默問題，這意味著可以降低實現最大受體占用所需的劑量，還可能會減少相關貧血等毒性。然而，由于SIRPα主要在神經元和骨髓細胞中表達，所以SIRPα單抗需要有一個失活的Fc區來提高安全性，但這也限制了使用SIRPα單抗藥物作為單一療法的可能性。

Trillium和ALX Oncology引領了SIRPα融合蛋白藥物的研發，SIRPα-Fc融合蛋白由SIRPα的胞外域與IgG Fc片段融合而成，與Fc片段融合有幾個優勢，首先能延長藥物半衰期和提高分子穩定性；其次能保留Fc段介導的效應功能。Trillium同時開發了兩款SIRPα融合蛋白，分別為IgG1亞型和IgG4亞型。ALX Oncology的ALX148則采用IgG4亞型。

圖3 Trillium同時開發兩款不同IgG亞型的SIRPα融合蛋白

表1 臨床階段CD47和SIRPα抗體/融合蛋白藥物

管線擁擠中的差異化競爭

CD47領域看似很擁擠，但因為開發技術的差異，使得他們在不同適應癥的開發也呈差異化。

雖然吉利德的magrolimab明顯領先于其競爭對手，并且最有可能成為市場上第一個CD47抗體。通過1b期臨床試驗的初步療效數據獲得了美國FDA的快速通道資格認定，對于未接受過治療的高危骨髓增生異常綜合征（MDS）患者和急性髓系白血病（AML）患者，magrolimab治療的總緩解率（ORR）分別為100%和64%，目前正在進行magrolimab+阿扎胞苷用于AML一線治療的III期臨床試驗，為已經陷入治療瓶頸10年的AML帶來治療機會。

2021年8月，輝瑞宣布以22.6億美元收購Trillium Therapeutics公司引起不少關注，收購獲得了兩款潛在同類最佳的SIRPα-Fc融合蛋白TTI-621和TTI-622，兩個產品均具有單一療法活性。在TTI-621作為單一療法以及與利妥昔單抗（抗 CD20）或Nivolumab（抗 PD-1）聯合治療復發性或難治性血液系統惡性腫瘤的I期臨床試驗中，對于彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)患者，TTI-621作為單一療法的ORR為29% (2/7)，TTI-621+利妥昔單抗的ORR為 21% (5/24)。由于樣本量相對較小很難得出結論，但CD47+CD20似乎并沒有改善ORR。同時，TTI-622單藥用于實體瘤和血液瘤的臨床試驗正在進行中，中期數據顯示TTI-622耐受性良好，最大劑量已爬到18mg/kg，1b/2期將選擇從8mg/kg開始。由于 TTI-622的最大劑量遠大于TTI-621的最大劑量，有可能與TTI-622能達到更高的受體占優率有關。

值得注意的是，雖然magrolimab和ALX148單藥治療療效不佳，但當與利妥昔單抗聯合治療復發性或難治性CD20陽性B細胞非霍奇金淋巴瘤時，ORR分別為50%和70％。

AXL公司的SIRPα-Fc融合蛋白ALX148，是最早開始聯用并開始在實體瘤探索的藥物。在去年ASCO上公布了ALX148的I期臨床試驗結果，在單藥爬坡中顯示ALX148耐受性良好，在劑量≥3mg/kg時達到接近完全受體占優，但單藥活性小，24名可評估患者中有6名對穩定疾病有最佳反應。因此，未來的工作重點是開發用于聯合治療的ALX148，10mg/kg的ALX148與Pembrolizumab/Trastuzumab聯合用于頭頸部鱗狀細胞癌(HNSCC)、HER2陽性胃癌和非小細胞肺癌（NSCLC）的試驗中。

圖4 ALX148聯合治療I期臨床試驗結果

初步結果顯示，在頭頸部鱗狀細胞癌(HNSCC)隊列中，10名CPI初治二線治療患者中ORR為40%（n=4），此前pembrolizumab作為單藥治療HNSCC僅有15%的ORR；在HER2陽性胃癌隊列中，當與trastuzumab聯合使用時，19名患者中有4 名部分應答。當與trastuzumab、ramucirumab、紫杉醇聯用時，18名患者中有13名有應答。而此前曲妥珠單抗聯合紫杉醇的應答率為33%，而雷莫蘆單抗聯合紫杉醇的應答率為28%。10mg/kg的ALX148與派姆單抗聯合作為NSCLC的二線或后續治療，20名患者有1名獲得PR。盡管ALX148組合的樣本量非常小，但這個結果令人興奮。目前正在采用類似策略的還有天境生物的lemzoparlimab單藥應答率低，但在與阿扎胞苷聯合的AML/MD組合試驗中觀察到了令人鼓舞的臨床療效信號。

目前也有采取雙抗策略的，雙特異性抗CD47包括雙特異性抗體和雙特異性融合蛋白。共同靶向CD47和其他腫瘤特異性抗原可能會提高CD47靶向抗體的結合特異性，從而提高安全性和有效性。

表2 臨床階段CD47雙抗藥物

(責任編輯：劉思慧)