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　　納米材料毒物動力學的總體情況

　　納米顆粒（尤其是較小尺寸的納米顆粒）能夠穿透細胞膜屏障，使得顆粒材料的毒理學增加一個維度。納米材料由于非常小的尺寸和一些表面特性，不溶或部分可溶的納米顆粒可能能夠到達一些預期之外的體內位點，而一般情況下這些位點可以依靠生物膜的保護而避免暴露于常規顆粒物質。納米材料在整個生物體內的毒物動力學被視作毒理學研究的重要組成部分。經短時暴露累積在次級器官中的小部分納米顆?？赡懿⒉粫w現出對健康的不利影響。但是，納米材料可能會觸發初級器官分泌效應調節介體，并釋放到血液中。這些介體可能在心血管系統和其他部位誘發不良影響。此外在慢性暴露期間（例如，通過肺部或腸道），次級器官中的納米材料濃度可能會積累到足以引發不良健康影響的程度（OECD2016d）。

　　相較于可溶性化學物質的吸收，納米顆粒在不同器官之間的吸收可能存在較大差異，主要原因是納米材料與（可溶性）物質在吸收和生物動力學行為方面受不同的過程支配。與多數分子基于擴散梯度驅動的轉運不同，納米顆粒是基于胞吞作用或其他主動（能量驅動的）跨細胞轉運。單核吞噬系統（MPS）細胞能將顆粒從血液循環中清除，最終主要集中于富含吞噬細胞的器官，例如肝臟（Kupffer細胞）和脾臟（巨噬細胞）（Geraetsetal.,2014）。不可降解的顆粒一般無法代謝，但部分顆粒可能發生（緩慢）溶解（例如銀納米顆粒），最終逐漸形成離子和較小的顆粒。當顆粒發生（緩慢）溶解時，需同時考慮以可溶物質形式存在的溶解部分以及剩余顆粒部分的毒物動力學。對于溶解部分，經典暴露場景（以及后續的風險評估）可以參考SCCS關于化妝品原料的評估指南（SCCS/1602/18）。在納米顆粒發生溶解之前，它的毒物動力學主要取決于納米顆粒的顆粒性質，因此需要重點考慮納米顆粒/材料可能發生溶解的位點（例如胃、小腸、肝）。潛在暴露途徑對于溶解的可能性非常重要。納米顆粒的分布可能是由載體介導的，因此可能受到表面蛋白冠形成和其他轉化的影響。納米材料的聚集和團聚可能使其跨生物屏障運輸更為復雜。顆粒一般可以快速從血液中移除，主要分布于肝臟和脾臟，但也可能分布于肺部、大腦和睪丸（Geraetsetal.,2014）。例如，2005年Hougaard等人在一篇關于生殖作用的綜述中提到，吸入暴露可能引起系統暴露。在任何情況下都不能從溶解態物質的毒物動力學推斷該物質的納米材料的毒物動力學，而需要通過實驗測定。

　　OECDTG417（OECD,2010d）指南旨在非納米材料的毒物動力學評估，根據該指南第9段所述，并不適用于評估納米材料。經合組織近期的研討會（OECD，2016d）總結到：該指南主要針對由擴散/灌注和代謝過程控制的化學品的毒物動力學，并不針對顆粒的毒物動力學，兩者在吸收、分布和清除方面存在本質不同。一般認為OECDTG417（OECD,2010d）不適用于納米材料，這是因為該準則所建議的暴露和暴露后觀察的各時間點不再適合；沒有考慮到測試項目準備以及吸入途徑的其他相關方面；此外，暴露條件的較小變化也可能對動力學行為產生重大影響，特別是對于吸入相關研究，該準則在這方面未作充分考慮。

　　鑒于當前的動物試驗禁令，系統暴露量的估算主要依靠測定跨體外生物屏障轉運能力，例如經皮、經口和吸入的體外模型，以及所謂的納米材料生理藥代動力學（PBPK）模型。目前已經針對某些納米材料開發了一系列生理藥代動力學（PBPK）模型（例如，Bachleretal.,2013；Linetal.,2016；Hinderliteretal.,2010，以及文獻中的其他模型）。國際標準化組織納米技術委員會（ISOTC229）發表了一項關于納米顆粒毒物動力學的概述（ISO/TR22019:2019納米技術-納米材料毒物動力學研究注意事項）。此外，經合組織目前正在考慮修訂OECDTG417（OECD,2010d），增加納米材料毒物動力學相關內容，或單獨起草關于納米材料毒物動力學的準則。但是，納米材料的PBPK模型以及其他計算機模型工具仍處于初級階段。

　　吸收量的測定/估計

　　化妝品原料的主要暴露途徑有經皮、吸入和經口攝入，需了解是否會通過這些途徑導致系統暴露。過去主要通過體內實驗對血液、組織和排泄物進行化學分析來評估常規化妝品原料的系統暴露情況。體外模型能夠提供物質潛在的跨生物屏障轉運/吸收的信息。OECDTG428（皮膚吸收：體外方法，OECD，2004a）已經驗證可用于評估常規化學品的皮膚吸收率。對于其他生物屏障，尚無已驗證的相關準則用以估算其轉運率，但有胃腸道和肺部的相關方法記載于相關文獻中。

　　目前可以通過先進的2D（二維）和3D（三維）多細胞共培養體外模型評估納米材料跨越不同生物屏障的的吸收，此類模型旨在高度模擬體內解剖結構以及體內器官和屏障功能，如肺、肺泡和胃腸道等。這些模型可以填補外部暴露和系統暴露之間的空白。此外，針對相關內部器官和屏障（例如肝、腎和血腦屏障）的體外模型可以提供一些關于潛在內部分布、代謝和排泄的信息。通過研究納米材料在相關生物液體中的溶解速率或穩定性，可以了解該物質在攝入后是否仍以納米形式存在，而存在形式決定了進一步的體內分布情況。

　　如果有數據說明納米材料存在系統吸收，則需要進一步研究以確認所吸收的材料是以顆粒形式還是以溶解/代謝形式存在。如果無法通過實驗數據或基于納米材料的溶解度/降解來排除納米顆粒的吸收情況，SCCS將采用默認方法，假定100％的吸收材料是以納米顆粒形式存在。但是，這并不意味著顆粒形式的化學物質具有更大的潛在毒性。根據納米材料的化學組成，某些材料的溶解/代謝形式可能比其顆粒形式更具毒性，在進行安全評估時必須考慮到這一情況。

　　無論經何種攝取途徑進入人體，都會有一部分納米顆粒被吸收至血液并出現系統分布。

　　目前已有可用的“生物動力學模型”，例如人體呼吸道模型（HRTM）和經口暴露的人體消化道模型（HATM）。這些模型結合PBPK/TK模型，可以計算系統暴露量、排泄量和組織吸收劑量（ICRP,2006年）。

　　途徑一：經皮

　　納米顆粒的經皮吸收和在人體內的轉運效率可能取決于其顆粒尺寸（Bachleretal.,2015）。為了計算內部暴露量，實際暴露條件（外部暴露）下的顆粒尺寸分布需要與相似粒度的攝入率進行關聯。因此，應使用一種具有納米材料典型尺寸分布的配方進行皮膚滲透研究。

　　除使用手術中獲得的人類皮膚外，也可以使用重建的人類表皮（RhE）模型獲取跨皮膚轉運數據。OECDTG439（OECD，2019a）方法（體外皮膚刺激）對該模型進行了介紹，并在近期用于醫療器械提取物皮膚刺激性的測定（DeJongetal.,2018）。

　　在進行經皮吸收的評估時，應遵循SCCS化妝品原料皮膚吸收體外評估的基本標準（SCCS/1358/10）以及OECDTG428（OECD，2004a）。但需注意的是，這些準則是為常規化學品而制定。如前所述，可以接受在動物試驗禁令前獲得的動物體內研究數據，或者是遵從其他（非化妝品）法規而獲得的體內數據，如REACH法規（歐盟，2008年）。此外，高質量的電子顯微鏡圖像可以提供納米顆粒皮膚吸收情況的相關信息。

　　由于當前缺乏結果可重現、實驗室內和實驗室間結果可比較的標準化研究模型，使得研究納米材料在受損皮膚上的吸收和作用存在一定挑戰。有鑒于此，OECD（2011b）建議以完整皮膚進行研究。根據OECDTG428（OECD,2004a），體外皮膚吸收研究應使用完整健康的皮膚。在目前的體外皮膚滲透研究相關準則中（OECD,2004a;SCCS,2010a,2010b），也有關于執行皮膚完整性檢查的建議。如果特別需要對受損皮膚進行研究，則所使用的模型應經過充分表征，確保結果可重現，并應在研究中加入適當的對照組。受損皮膚測試模型的開發仍需進一步研究，以期這些模型能夠可靠地應用于評估化妝品原料（包括納米材料）的潛在皮膚吸收。

　　對于沒有（足夠的）皮膚吸收數據的常規化妝品原料，SCCS根據文獻調研結果假定其吸收率為50％。但是這種分析模式不適用于納米材料。截至目前的研究只證明了納米材料在皮膚上存在非常有限的吸收或者沒有吸收。另一方面，SCCS也注意到特定的表面修飾可能提高納米材料的透皮能力。有鑒于此，需要通過實驗確定納米材料的皮膚吸收情況（見指南附錄一）。如果無法獲得實驗數據，SCCS將參照常規物質，以給藥量的50％作為默認吸收值，或者根據納米材料的特定組成采用更高的默認值。

　　途徑二：吸入

　　一旦沉積到肺部，（部分）可溶性納米材料就會（部分）溶解在上皮襯液（粘液層）中，而惰性納米材料可能會在該部位形成不溶解的膠體懸浮液。巨噬細胞可以攝入納米顆粒并通過黏膜纖毛將不溶解的納米材料（單一的或團聚的但仍相對較小的納米材料）運送到喉咽，從而發生納米材料由氣道的局部清除（Yangetal.,2008）。溶解在肺上皮襯液中的可溶性納米材料可以轉移至血液并分布到全身（Oberd?rsteretal.,2005）。其溶解度（溶解的速率和程度）取決于它的化學成分、尺寸、表面涂覆、穩定性和生物環境（Braakhuisetal.,2014）。

　　溶解度較低的納米材料可能通過細胞介導的主動轉運吸收方式從沉積部位穿過肺上皮并進入間隙部位，從間隙部位可能再轉移到局部淋巴結，通過淋巴結進入血液，最終可能到達全身血液循環。納米粒子也可能直接穿過肺泡中的肺屏障，從而由沉積部位直接進入到全身血液中（Bormetal.,2006）。

　　通過模擬肺泡屏障的體外細胞模型，即所謂的氣液界面（ALI）模型，可以評估納米粒子經肺部攝取以及進而發生系統暴露的可能性（Bachleretal.,2015）。該模型由一層膜組成，在膜的頂側含有肺泡細胞并可能含有/不含有巨噬細胞，在膜的遠側含有內皮細胞。該模型的優勢在于模擬了肺部的實際狀況——在肺泡屏障的一側，細胞暴露于空氣中，而另一側細胞則暴露于液體。通過噴霧形式施加被測試納米顆粒，可以確保給藥的均勻性以及與實際的符合性（Rothen-Rutishauseretal.,2008）。

　　其他研究人員也通過使用不同細胞組合，開展先進的體外研究，從而對該模型進行改良（例如微流體平臺，詳見Tenenbaum-Katanetal.,2018）。

　　如果存在系統性吸收的證據，則需要進一步研究確定所吸收的物質是以納米顆粒形式還是以溶解/代謝形式存在。這可以通過實驗研究或者納米材料的溶解度/降解能力來加以說明。如果所提供數據不足以排除物質是以顆粒形式吸收，SCCS可能采用默認的方法，假定所吸收材料100%是以納米顆粒的形式存在。

　　有關吸入吸收程度的信息應通過實驗研究獲得，和/或通過理化參數進行估計。但是，如果沒有給出任何數據，對于常規化學品，SCCS會考慮以100％吸收率來計算吸入暴露量（SCCS/1602/18）。對于納米顆粒經由肺部的吸收，如果缺乏數據，也會類似地采用肺部沉積量的100％作為默認吸收值。

　　途徑三：經口

　　經吸入最初沉積在呼吸道的部分顆粒通過黏膜纖毛作用從肺和胸外氣道轉移至喉部，并主要通過吞咽進入胃腸道。

　　在胃腸道處納米材料的溶解和/或降解是非常重要的過程，這個過程會減少納米材料的系統攝入量。因此，在評估納米材料經胃腸道的系統攝入量之前，應進行溶解和/或降解研究。根據EFSA（2018），以下參數可能表明納米材料的納米性能喪失或機體對納米顆粒的低暴露率：

　　1.高溶出度（例如，在水、食物/食料基質或體液（如合成胃液或溶酶體液）中）；如果溶解濃度超過1mol/L，通常假定其具有高溶解度。

　　2.以高降解率降解為非納米產物（例如，生物的或光催化的降解）。根據EFSA（2018），如果腸道階段的降解速率曲線顯示出存在的顆粒能夠隨時間明顯減少（無穩定期），且在腸道消化30分鐘后，12％或更少的物質（以質量為基礎，并與體外消化開始時的顆粒物濃度進行比較）仍以顆粒形式存在，則認為該納米材料具有高降解速率。這表示該材料的剩余部分將在胃腸道條件下完全降解為非納米材料（例如離子）。

　　3.以聚集體而不是以團聚體的形式存在（例如，由生產制備條件決定）。

　　4.固定和永久結合于基質中（例如，基質的穩定性、結合的類型、壽命終止行為）或有效滯留在食品接觸材料（FCM）中（例如，聚合物納米復合材料）。

　　當沒有降解和溶解數據時，SCCS將假定攝入的物質100％以顆粒形式存在。

　　迄今為止，沒有通過驗證的納米材料經口吸收體外模型。可以使用關于經口吸收的已有體內研究數據，但前提是數據在動物試驗禁令之前獲得，或者為了遵從其他（非化妝品）法規而獲得，例如REACH（歐盟，2008年）。

　　文獻報道的體外模型包括使用Caco-2細胞以及更復雜的膜上培養多細胞模型（Bouwmeesteretal.,2011）。

　　2006年ICRP開發了人體消化道模型（HATM），該模型可用于計算胃腸道中的顆粒劑量。該模型描述了顆粒通過食入進入口腔或經呼吸道轉運進入食道的過程。它描述了通過所有消化道區域（包括口腔、食道、胃、小腸、結腸段以及隨糞便排出）的依次轉移。在該模型中，顆粒的部分比例由消化道轉移因子表示，該因子描述了從消化道所有區域的總吸收，盡管默認假設為所有吸收均發生在小腸中。

　　一般認為常規化學品的系統吸收量不超過口服劑量的50%。因此，當沒有相關數據時，將50％的給藥劑量作為化妝品原料的默認經口吸收量，并且以POD的二分之一作為PODsys（詳見后續章節）。如果有數據表明經口生物利用度較差，可以以10%作為默認經口吸收量（SCCS/1608/2018）。由于其溶解度特點，納米材料的口服吸收量被認為可能更低。因此，只要存在經口吸收或其他劑量指標的數據，就應使用。同時也應考慮材料的體外異位/遷移數據以及任何其他可用的動力學數據。

　　當可獲得有關納米材料的溶解和/或降解的數據時，未溶解/降解部分可以作為計算默認吸收量的初始值。

　　對于納米材料的暴露評估，原則上可以采用與常規物質相同的暴露場景和評估方法。但是，納米材料在消費者實際使用過程中可能與實驗室條件下有所不同（例如，可變的和穩定的粒徑分布），因此可能需要研究更多的實驗條件。應以質量/每體積的度量形式進行暴露量的估算。此外，在特定情況下，還應提供其他指標，例如顆粒數量和尺寸分布以及表面積等。

　　納米材料在進入體內的過程中可能在內部暴露部位發生降解或溶解。例如，納米材料口服后可能在胃腸道中完全溶解。應使用合適的體外方法證明這一點。在缺乏相關數據的情況下，SCCS將假定納米材料不發生溶解。

　　納米材料與（可溶性）物質在吸收和生物動力學行為方面受不同的過程支配，納米顆粒是基于胞吞作用或其他主動跨膜轉運機制實現跨生物屏障轉運，而非基于擴散梯度驅動。可以通過先進的二維（2D）和三維（3D）多細胞共培養體外模型評估跨不同生物屏障的納米材料攝入量，該類模型用于高度模擬體內器官和屏障（例如肺、肺泡和胃腸道）的體內解剖結構和功能。

　　當有證據表明存在納米材料的系統吸收，并且不能通過實驗手段或通過納米材料的溶解/降解排除納米顆粒的吸收，則SCCS將采用默認方法，即假定所吸收材料100%是以納米顆粒的形式存在。

　　其他適用于吸收量的默認值：在沒有實驗數據的情況下，SCCS將以當前常規物質所采用的給藥劑量的50％作為默認皮膚吸收值；也可能基于納米材料的某些特定組成，采用更大的默認值。對于噴霧類產品和揮發性化妝品原料的吸入暴露量，在沒有吸收數據的情況下，將以所計算的肺中納米顆粒沉積量的100％作為默認吸收值。對于經口吸收，在沒有吸收數據的情況下，將采用給藥劑量的50％作為默認吸收值；如果有信息表明經口生物利用度較差，也可考慮以給藥劑量的10%作為默認值。

　　﹝本文翻譯自譯文《化妝品中納米材料安全評估指南》——歐盟消費者安全科學委員會（2019年10月版）﹞

　?。ㄉ钲谑兴幤窓z驗研究院劉杵勝，王曉煒；中國食品藥品檢定研究院化妝品安全技術評價中心蘇哲，王鋼力；中國科學院長春應用化學研究所張海元）

(責任編輯：龐雪)