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　　大量研究表明，某些納米材料在物理化學性質、與生物系統的相互作用和/或毒理作用方面與對應的常規材料存在明顯區別。例如，小尺寸的納米顆粒可能穿透生物膜屏障，而這些生物膜屏障通?？梢宰柚馆^大顆粒物進入細胞和組織。因此，一旦材料以納米顆粒的形式被人體攝入，某些不溶或難溶物質就可能到達一般較大尺寸顆粒物無法進入的身體部位。當顆粒尺寸降至納米級時可能伴隨著某些特定的物理化學性質改變，因此對擬用于化妝品的納米材料進行詳細表征顯得尤為重要。納米材料的表征不僅有利于正確鑒定其化學組成，而且有助于了解在安全評估中需要考慮的與顆粒相關的其他屬性。

　　運用常規評估模式需考慮納米特性

　　化妝品中使用納米材料所引發的安全顧慮主要源于使用此類產品是否會導致消費者對納米顆粒的局部和系統暴露、局部和/或系統的有害作用，以及總體的影響及由暴露引起的消費者健康風險問題。

　　大量研究和報告調查了可能存在的監管空白，得出的結論是：目前用于常規材料的風險評估模式也適用于納米材料的風險評估。目前，常規材料是基于普通化學物質的結構化毒理學評價實現其危害識別與劑量反應關系特征描述，該方法也應適用于測定或描述納米材料的毒性作用，前提是在測試過程中充分考慮納米相關特性。

　　化學品的常規風險評估方法需同時考慮危害和暴露——二者缺其一則意味著該化學品對消費者不構成風險。因此，在化妝品納米原料的安全評估中，可以首先考慮暴露因素，同時關注其在納米尺寸展現的任何獨特性質（參見圖1，同時結合納米材料表征的關鍵參數）。當然，這種方法需要對納米材料進行詳細表征，并確定系統暴露的可能性以及程度，當納米材料經暴露途徑并突破皮膚、呼吸道或胃腸道屏障發生轉運時，可能導致系統暴露。此外，無論使用含納米材料化妝品是否導致系統暴露，都應考慮其局部作用。即使未發現以納米材料形式存在的系統利用度（systemic availability），或者未觀察到局部作用，也需要對該化學物質是否存在轉運以及是否引發系統作用進行評估。應按照歐盟消費者安全科學委員會（SCCS）指南（SCCS/1602/18或更新版本）完成對納米材料化學物質本身的安全評估。對于施用于皮膚的含納米材料化妝品，還應評估其光催化活性。

　　圖1化妝品納米材料安全評估示意圖

　　如前所述，由于納米級的尺寸及潛在的攝入和生物動力學改變，某些不溶或難溶的納米顆粒能夠穿透生物膜屏障進入常規顆粒難以進入的身體部位，進而對消費者構成健康風險。雖然已有研究觀察到納米材料向次級器官的轉運，但是尚不清楚這些被認為低毒害或表面無毒害的納米材料蓄積現象是否同樣能夠引發毒理學作用，和/或長期積累是否引起器官的病理變化。某種納米材料的攝入機制也可能因其作用細胞類型和暴露途徑不同而存在差異。目前，對納米材料與生物體相互作用機制的了解仍相當欠缺，這種相互作用可能是達到分子水平或接近分子水平。當有證據表明納米顆粒存在系統利用度時，需要進一步研究危害識別和劑量反應關系特征描述，過程中需考慮其納米特性。

　　開發體內試驗的替代方法

　　對于納米材料，需要特別關注它的吸收、分布、代謝、排泄（ADME）參數測定。這些參數在過去通過體內試驗測定。然而，《歐盟化妝品法規1223/2009》已經全面禁止了化妝品及其原料的體內試驗（即動物實驗，下同）以及相關產品的上市銷售。自2004年9月、2009年3月起，通過體內試驗獲取化妝品產品、化妝品原料安全性數據的行為在歐盟相繼被禁止，但皮膚致敏性、重復劑量毒性、毒物動力學和生殖毒性除外（需在歐盟以外進行實驗）。隨后，2013年3月開始，禁止所有毒理學終點的體內試驗。因此，只有在這些截止日期之前獲取的數據才能用于化妝品及其成分的安全評估。歐盟旨在推進符合3R原則〔Reduction（減少）、Replacement（替代）、Refinement（優化） 〕的替代方法的開發和驗證，減少動物使用、減少動物痛苦或避免使用任何動物，同時確保與采用動物實驗相當的安全水平。由于禁令，開發非動物的替代方法對于化妝品原料/終產品的安全評估十分重要，因為禁令生效后，化妝品及其原料的安全評估數據只允許通過替代方法獲取，這意味著3R實際上僅限于1R（即，Replacement of animal testing，動物實驗替代）。鑒于法規所頒布的試驗和銷售禁令，SCCS會考慮所有可用的科學數據，包括所被評估化合物的理化特性，計算機模擬數據，例如（Q）SAR{（定量）構效關系}建模、化學分類、分組、交叉參照（read-across）、生理藥代動力學（PBPK）/生理毒物動力學（PBTK）建模，以及體外或離體實驗結果。但如果納米材料的體內數據是在禁令之前獲得，或其體內研究數據是為了滿足其他（非化妝品）法規要求而獲取，例如藥物或食品原料、殺蟲劑或殺菌劑、按照REACH法規（歐盟，2008年）管理的工業化學品。如果有證據可以證明這些數據是在禁令之前獲得，或是按照其他法規要求用于非化妝品而產生，則可以用于擬作為化妝品原料的納米材料的安全評估。如果存在此類數據，則應將其歸入化妝品原料安全檔案一并提交。

　　盡管對現有體內試驗方法進行了部分優化或減少，并開發了一批替代方法，但目前已經過驗證的替代方法僅覆蓋了安全評估中的部分毒理學終點。并且，大多數基于替代方法獲取的數據/信息都是與危害識別相關。當前已通過驗證且可用于常規化學品的體外方法主要涉及皮膚腐蝕性、皮膚刺激性、皮膚致敏性、眼刺激性、致突變性/基因毒性和光毒性。對于生殖毒性，目前已有3種替代方法通過驗證，但由于其缺乏特異性，尚未被監管采納。對于致癌性，最近通過驗證的體外細胞轉化試驗（cell transformation assays,CTAs）有希望能夠預測納米材料誘導的細胞轉化，而細胞轉化是致癌性的關鍵終點之一。由于各種原因，包括脊椎動物的復雜性，目前尚無可用于重復劑量毒性（包括生殖毒性、發育毒性和致癌性）的有效體外方法，也沒有處于預驗證/驗證階段的相關方法。

　　需注意的是，目前可用于常規化學物質且經過驗證的替代方法均未通過用于納米材料的相關驗證。另外，除了測試皮膚吸收以外，當前可用的體外測試方法無法用于潛在體內有害作用的劑量反應關系特征描述（SCCP 2007;SCCS 2009;Adler et al.2011;JRC report 2016,2017,2018）。這意味著，基于替代方法的化妝品納米材料的定量風險評估目前仍然存在困難。但這種情況并非只出現在納米材料的評估中，同樣也存在于常規化妝品原料的評估中。盡管存在這些限制，體外方法用于納米材料時還需額外考慮顆粒性質及其他納米尺寸特性，并且測試方法也可能需要某些特定的改進或進一步的描述和驗證。這些問題將在第5節中詳細討論。

　　在動物實驗禁令的影響下，化妝品納米材料的安全評估可以暴露場景和暴露相關考慮為導向（見圖1），同時關注納米材料的詳細表征，并在毒理學評估過程中考慮納米特性相關問題。由于目前缺乏已對納米材料通過驗證的替代方法，SCCS同樣考慮未通過正式驗證、但可以被證明科學有效的方法所獲得的數據。

　　納米材料毒理學研究的關注點

　　在毒理學研究方面需尤其注意的是，納米材料與生物系統的相互作用可能有別于同種材料的常規形態。其中的某些作用可能導致納米材料進一步的物理化學特性改變。蛋白質等分子附著在納米材料表面形成“蛋白冠”就是其中一個典型的例子。因此，研究人員也應關注納米材料在毒理學研究過程中發生的任何物理化學性質改變。需考慮的關鍵參數包括納米尺寸（大小、形態、表面積）、團聚/聚集行為、顆粒的表面性質等。

　　本節給出了納米材料安全評估的流程示意圖（圖1)。由于材料在納米尺寸可能發生性質變化，因此詳細的理化表征對于納米材料的安全評估至關重要。

　　如果在測試過程中已經充分考慮了納米相關特性，則目前用于常規化學品的危害識別/劑量反應關系特征描述等策略也應適用于納米材料。納米材料的安全評估應考慮納米顆粒的局部和系統暴露、局部和系統有害作用以及由這種暴露引起的消費者健康風險。

　　納米材料的安全評估應首先考慮暴露因素，同時關注其在納米尺寸的特性。即使不存在納米材料的系統吸收、和/或局部作用，也應按照SCCS指南（SCCS/1602/18或更新版本）將納米材料作為化學品進行安全評估。當有證據表明納米顆粒存在系統利用度時，需進一步結合其納米特性完成危害識別和劑量反應關系特征描述。對于系統可及的納米材料，需特別關注其吸收、分布、代謝、排泄（ADME）參數測定。

　　自2013年3月起，《化妝品法規1223/2009》明確禁止了化妝品及其原料的體內測試試驗和基于此的化妝品上市銷售。因此，毒理學數據需要源自已驗證或科學可靠的替代方法，比如體外和離體方法、計算機模擬、化學分組和交叉參照、基于生理學的藥代動力學和毒理動力學模型等。

　　只有在動物實驗禁令生效之前或按照其他法規要求（即非化妝品用途）所獲取的動物實驗數據才能被視作合規數據。

　　本文翻譯自《化妝品中納米材料安全評估指南》——歐盟消費者安全科學委員會（2019年10月版）“有關納米材料的安全注意事項”

　?。ㄉ钲谑兴幤窓z驗研究院  劉杵勝，王曉煒；中國食品藥品檢定研究院化妝品安全技術評價中心   蘇哲，王鋼力；中國科學院長春應用化學研究所   張海元）

(責任編輯：姜秀平)