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　　（以下內(nèi)容從太平洋《醫(yī)藥保健行業(yè)：生物類(lèi)似藥開(kāi)發(fā)指導(dǎo)再發(fā)文，確立國(guó)內(nèi)類(lèi)似藥適應(yīng)癥外推規(guī)范》研報(bào)附件原文摘錄）

　　事件：近日CDE發(fā)布《生物類(lèi)似藥物相似性評(píng)價(jià)和適應(yīng)癥外推技術(shù)指導(dǎo)原則》征求意見(jiàn)稿，從藥學(xué)研究、質(zhì)量相似性、非臨床相似性以及臨床相似性等方面對(duì)生物類(lèi)似藥開(kāi)發(fā)評(píng)價(jià)做出指導(dǎo)和規(guī)范。

　　點(diǎn)評(píng)：

　　本次指導(dǎo)原則主題為相似性評(píng)價(jià)，旨在解決生物類(lèi)似藥開(kāi)發(fā)中的一致性問(wèn)題以及適應(yīng)癥外推的條件。此次征求意見(jiàn)稿的前提大文件為2015年發(fā)布的《生物類(lèi)似藥研發(fā)與評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》，此后隨著國(guó)內(nèi)生物類(lèi)似藥開(kāi)發(fā)進(jìn)展，2019年起國(guó)產(chǎn)單抗類(lèi)似藥逐漸上市，CDE也針對(duì)不同品種陸續(xù)出臺(tái)更為細(xì)致的征求意見(jiàn)稿以及正式開(kāi)發(fā)指導(dǎo)文件。本次指導(dǎo)原則在前述文件基礎(chǔ)上對(duì)類(lèi)似藥開(kāi)發(fā)的整體要求做出規(guī)范化的闡述，突出細(xì)致而靈活的特點(diǎn)，為未來(lái)國(guó)內(nèi)類(lèi)似藥研發(fā)引路。

　　非臨床相似性要求符合預(yù)期，臨床相似性需根據(jù)目標(biāo)適應(yīng)癥特點(diǎn)個(gè)案化考慮。我國(guó)生物類(lèi)似藥物相似性評(píng)價(jià)大體參考FDA和EMA對(duì)類(lèi)似藥的開(kāi)發(fā)要求，核心內(nèi)容均包括藥學(xué)研究和質(zhì)量相似性、非臨床相似性（動(dòng)物藥代動(dòng)力學(xué)、體外藥效學(xué)和動(dòng)物毒性試驗(yàn)）、臨床相似性（敏感模型有效性臨床終點(diǎn)差異、安全性以及免疫原性差異評(píng)價(jià)），其中質(zhì)量和非臨床相似性規(guī)范相對(duì)成熟，臨床相似性中的臨床研究設(shè)計(jì)則需基于產(chǎn)品自身特點(diǎn)具體問(wèn)題具體分析，這也是適應(yīng)癥外推的重要依據(jù)（正文表明類(lèi)似藥不能自動(dòng)外推參照藥的全部適應(yīng)癥，外推需要根據(jù)所有證據(jù)進(jìn)行科學(xué)證明）。

　　適應(yīng)癥外推需要充足的科學(xué)依據(jù)和臨床數(shù)據(jù)。生物類(lèi)似藥的適應(yīng)癥外推是研究開(kāi)發(fā)的核心問(wèn)題，也是爭(zhēng)議集中的焦點(diǎn)。全球來(lái)看不論是FDA還是EMA對(duì)適應(yīng)癥外推的基本原則是一致的，即不僅限于體內(nèi)PK/PD數(shù)據(jù)，還需要在基于全面證據(jù)的的前提下選擇對(duì)應(yīng)適應(yīng)癥最敏感的人群進(jìn)行臨床有效性評(píng)估，而且外推需要綜合考慮不同適應(yīng)癥的藥物作用機(jī)制（即MOA，不限于結(jié)合模型、表達(dá)位點(diǎn)以及配體/受體分布等）、不同患者人群的PK、生物分布、免疫原性以及毒性，本次征求意見(jiàn)稿同樣強(qiáng)調(diào)這一方面，且舉例阿達(dá)木單抗來(lái)詳細(xì)說(shuō)明，這也給生物類(lèi)似物的開(kāi)發(fā)提出了較大的挑戰(zhàn)，企業(yè)在臨床階段可能需要考量適應(yīng)癥的選取（針對(duì)不同疾病類(lèi)型如自身免疫疾病或腫瘤是否需要分別開(kāi)展臨床）、原研國(guó)內(nèi)獲批適應(yīng)癥情況和臨床數(shù)據(jù)、患者易得性、臨床試驗(yàn)規(guī)模等方面，我們認(rèn)為生物類(lèi)似藥的開(kāi)發(fā)成本或?qū)⑦M(jìn)一步提升。

　　國(guó)內(nèi)目前已上市生物類(lèi)似藥適應(yīng)癥外推條件不同。目前國(guó)內(nèi)已上市6款生物類(lèi)似藥（按規(guī)定與原研進(jìn)行頭對(duì)頭臨床），包括阿達(dá)木單抗（百奧泰、海正，選取適應(yīng)癥為活動(dòng)性強(qiáng)直性脊柱炎）、利妥昔單抗（復(fù)宏漢霖，選取適應(yīng)癥為初治DLBCL）、貝伐珠單抗（齊魯、信達(dá)，選取適應(yīng)癥為非鱗狀NSCLC）、曲妥珠單抗（復(fù)宏漢霖，選取適應(yīng)癥為Her2+乳腺癌），上述四種類(lèi)似物均有CDE對(duì)應(yīng)的正式臨床指導(dǎo)文件，從各企業(yè)適應(yīng)癥選取和臨床終點(diǎn)設(shè)置來(lái)看均與CDE要求一致，但正式指導(dǎo)文件對(duì)貝伐珠單抗和曲妥珠單抗均有提及按規(guī)定路徑完成單個(gè)適應(yīng)癥的研究，技術(shù)審評(píng)通過(guò)即可獲得國(guó)內(nèi)原研已獲批的其他適應(yīng)癥外推，而阿達(dá)木單抗則對(duì)所有比對(duì)研究數(shù)據(jù)進(jìn)行評(píng)估后進(jìn)行科學(xué)決策；對(duì)于目前CDE未發(fā)文指導(dǎo)的其他種類(lèi)生物類(lèi)似藥的適應(yīng)癥選取，我們認(rèn)為仍有賴于企業(yè)與CDE的互相溝通，方可形成規(guī)范準(zhǔn)則。

　　生物類(lèi)似藥壁壘遠(yuǎn)高于化藥仿制藥，國(guó)產(chǎn)類(lèi)似藥的發(fā)展仍處于起步階段。對(duì)比化藥在原研專(zhuān)利到期之后僅需進(jìn)行BE的核心試驗(yàn)，生物類(lèi)似藥不僅需要論證臨床和非臨床的各項(xiàng)體內(nèi)體外數(shù)據(jù)的相似性，還需要進(jìn)行臨床有效性的對(duì)比，且適應(yīng)癥的外推不排除需要額外開(kāi)展試驗(yàn)的可能，其臨床開(kāi)發(fā)成本（包括開(kāi)設(shè)臨床成本以及購(gòu)買(mǎi)原研藥物成本等）均遠(yuǎn)高于化藥仿制藥；此外生物藥上市之后需要利用反應(yīng)器發(fā)酵培養(yǎng)方式進(jìn)行生產(chǎn)，其固定資產(chǎn)投入和培養(yǎng)基等可變成本也高于化藥，因此生物類(lèi)似藥壁壘較高、規(guī)模效應(yīng)也更為重要。國(guó)內(nèi)生物類(lèi)似藥的發(fā)展“方興未艾”，首個(gè)國(guó)產(chǎn)單抗類(lèi)似物于19年2月上市，目前已上市的四類(lèi)單抗類(lèi)似物對(duì)應(yīng)原研銷(xiāo)售規(guī)模龐大，國(guó)內(nèi)企業(yè)有望分享進(jìn)口替代或滲透率提升的紅利。另一方面，盡管?chē)?guó)內(nèi)生物類(lèi)似藥開(kāi)發(fā)企業(yè)較多，熱門(mén)靶點(diǎn)呈現(xiàn)扎堆現(xiàn)象，但從全球來(lái)看，類(lèi)似藥與原研之間、類(lèi)似藥與類(lèi)似藥之間的替代仍未形成共識(shí)，且涉及到適應(yīng)癥外推的核心問(wèn)題，因此我們認(rèn)為短期內(nèi)針對(duì)類(lèi)似藥的集采難度較大，競(jìng)爭(zhēng)環(huán)境下決定銷(xiāo)售格局的因素將會(huì)是各企業(yè)的學(xué)術(shù)推廣能力，我們看好管線豐富且協(xié)同性較好、臨床資源發(fā)達(dá)、銷(xiāo)售能力得到證明的企業(yè)如信達(dá)生物、復(fù)宏漢霖（部分產(chǎn)品借助母公司銷(xiāo)售隊(duì)伍）、三生國(guó)健、麗珠集團(tuán)等企業(yè)。

　　風(fēng)險(xiǎn)提升：產(chǎn)品上市進(jìn)度不及預(yù)期、產(chǎn)品銷(xiāo)售不及預(yù)期。

20200815-太平洋-醫(yī)藥保健行業(yè)：生物類(lèi)似藥開(kāi)發(fā)指導(dǎo)再發(fā)文，確立國(guó)內(nèi)類(lèi)似藥適應(yīng)癥外推規(guī)范.pdf

(責(zé)任編輯：劉思慧)