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　　藥用輔料和藥包材的質量對藥品的安全性、有效性、穩定性產生重要影響。多年來，我國對藥用原輔料和藥包材實施審批制度，藥用原輔料、藥包材須取得藥品監管部門的審批許可。由于審批制周期長、消耗資源多，很多生產企業不愿意進行藥用原輔包注冊申報，使其發展受到一定程度的限制。

藥用輔料和藥包材發展中存在的問題

　　目前，我國藥品生產常用的輔料有500余種，而此前獲得藥品監管部門批準的藥用輔料只有百余種，絕大多數藥品生產用輔料為化工試劑或食用產品，遠不能滿足我國藥品生產需要。同時，由于我國藥用輔料制造工業相對落后，管理制度尚不完善，缺乏國家標準等因素，藥用輔料質量不高，影響和制約了我國藥用輔料的生產、使用以及有效監管。同樣，此前我國在藥包材領域也采取注冊審批許可管理制度，也存在類似問題。

　　過去，制劑企業為了縮短新藥注冊審批時間，往往選擇獲得批準文號的藥包材，而對藥包材與藥物的相容性和適用性研究尚不充分。出現個別藥包材尚未在制劑中使用，但已經取得了生產文號，而另有些質量好、適合制劑使用的藥包材，因不具有批準文號而無法在制劑中使用的“尷尬”現象。因此，藥用輔料和藥包材審批注冊許可制度給藥品監管、研發、生產、檢驗以及藥品質量保障均帶來極大挑戰。其主要問題表現在：一是絕大多數藥品生產用輔料來源混亂不清、沒有明確的質量控制和相應的生產過程監督，長期游離在監管之外。二是藥用輔料、藥包材注冊多頭管理，新的藥用輔料和進口藥用輔料由藥審中心審批，已有藥用輔料由省級藥品監管部門審批。由于機構間注冊信息不對稱、不關聯，導致藥用輔料的審批文號管理混亂。三是制劑企業在選擇和使用藥用輔料或藥包材時，高度依賴藥監部門的注冊審批結果，忽視藥用輔料、藥包材與制劑適用性研究，出現重審批、輕監管，生產過程監管、供應商審計和質量控制措施不到位的現象，形成了對藥用輔料、藥包材生產企業監管的盲區。四是責任主體不清，一旦出現因藥用輔料導致的藥品制劑質量問題時，藥監部門、藥品制劑企業和輔料、藥包材供應商之間責任不清。五是尚未建立全面、動態、關聯的藥用輔料及藥包材生產、使用信息數據庫，對藥用輔料和藥包材使用的整體情況不清，藥品監管部門無法對制劑企業使用的輔料和藥包材實施有效監管。

實施關聯審評審批制度的背景和意義

　　為進一步完善藥用輔料、藥包材的監管模式，加強藥品生產鏈全過程監管，提高審評效率，落實制劑企業在藥品生產中的主體責任，加強藥用輔料過程控制和可追溯性，建立科學、合理、系統的藥用輔料監管模式，2016年8月，國家藥監部門發布《關于藥包材藥用輔料與藥品關聯審評審批有關事項的公告》，取消對藥用輔料和藥包材核發批準文號，在制劑注冊申報時對其質量和適用性一并進行評估。2017年11月，國家藥監部門又發布了《關于調整原料藥、藥用輔料和藥包材審評審批事項的公告》，將原料藥的管理也一并納入關聯審評管理范疇。至此，我國結束了對原料藥、藥用輔料、藥包材實施單獨注冊審批管理的歷史。2018年以來，國家藥監部門陸續就關聯審評審批發布系列征求意見稿，如《關于公開征求〈藥用輔料登記資料要求（征求意見稿）〉和〈藥包材登記資料要求（征求意見稿）〉意見的通知》《公開征求〈關于藥品制劑所用原料藥、藥用輔料和藥包材登記和關聯審評審批有關事宜的公告（征求意見稿）〉意見》等。

　　關聯審評審批制度是《國務院關于改革藥品醫療器械審評審批制度的意見》的中心工作之一，是國家藥監部門貫徹落實國務院“簡政放權”精神，簡化申報審批流程，提高藥品審評審批工作效率的重要舉措。從藥品監管角度來看，實施關聯審評審批制度從根本上解決了以往藥用輔料、藥包材多頭管理、信息不全面、無法實施有效監管的局面。從技術角度來看，解決了長期以來，將影響藥品質量的各個環節分割開來，以是否具備批準文號作為選擇原料藥、藥用輔料和藥包材的主要依據，弱化各要素之間的相互影響、相互作用以及適用性可能對制劑產生影響的技術評估等問題。

關聯審評審批突出藥用原輔包的適用性

　　關聯審評審批包含兩個含義：一個是將影響制劑的各要素環節有機聯系起來，包括原料藥、藥用輔料、藥包材等，在保證符合各技術要求和質量標準下進行配方篩選，并根據制劑特性選擇適宜的包裝材料，以保證最終制劑的質量；另一個是已經通過臨床有效性和安全性評價的原料藥、藥用輔料和藥包材，已經批準上市使用的相關評價信息可以有效支持其他同類制劑使用的需要，以此達到技術信息相互支持、相互關聯、相互共享，減少重復提交資料和技術審評，提供實時信息，在大大提高監管能力和效率的同時，提供更全面的社會服務功能。原輔包與制劑關聯審評審批制度并非新的制度。從本質上講，我國過去在原輔包與制劑管理上執行的是雙重審批，也就是說在生產制劑中使用原料藥、藥用輔料和藥包材時先要看是否具備藥監部門批準的生產文號，進而才是制劑的審批和核發批準文號。這種管理模式強化了監管機構對構成制劑各要素的合規性評估，過度強調了注冊合規和標準符合，相對弱化了如何保障終端產品質量的綜合性關聯技術審評，于是出現了合格的原料藥、藥用輔料、藥包材卻生產出并非合格或優質制劑的現象。很大程度上存在有文號的藥包材、輔料容易被批準使用，造成制劑企業在藥用輔料和藥包材選擇上的隨意性，甚至有些企業選擇價格低廉的藥用輔料和藥包材用于制劑生產，給制劑質量帶來極大風險。關聯審評審批制度的實施，是將審評關口前移，強化了原料藥、藥用輔料、藥包材在制劑中的適用性。從本質上而言，以保證制劑的安全性、有效性以及穩定性為根本，突出了與制劑各相關要素綜合性技術審評的重要性和決定性，在原料藥、藥用輔料和藥包材選擇上消除了“文號論”。

關聯審評審批對藥品質量 管理理念的轉變

　　關聯審評審批涉及基礎研究、監督管理、技術審評、標準制定、產品檢驗等制劑各要素環節，同時也涵蓋了全生產鏈條以及全生命周期的質量控制和管理。關聯審評審批制度的實施極大推進了藥品研究、生產、檢驗、政府監管的理念轉變。一是以保證制劑質量的藥品審批制度，強化終端產品技術審評的同時，更加注重原輔包在制劑中的重要性和對制劑質量影響的評估。二是強化了原輔包的適用性研究，深入開展與制劑相關的各要素之間的相容性和適用性研究。三是由過去的監管部門“要做什么”，轉變為企業“做了什么”，制劑生產企業是第一責任主體。四是制劑企業在原輔包的選擇上更為廣泛，不再以文號說了算，而是以研究數據說了算。五是制劑企業與原輔包生產企業將更加密切配合，不再是“背靠背”，而是“抱團取暖”，相互依靠、相互信任、相互支撐。

　　藥用輔料和藥包材標準體系的建立

　　藥品審評審批制度改革過程中，行業更為關切的是未來無論對制劑還是藥用原輔包怎么審評？怎么生產？怎么控制？怎么使用？怎么檢查？怎么檢驗？

　　事實上，在實施原輔包與制劑關聯審評審批中，如何完善藥用輔料、藥包材標準，建立與制劑相適應的標準體系，做好關聯審評審批技術支撐，保障制度的順利實施面臨極大挑戰。

　　當前，原輔包質量對制劑的影響日益引起廣泛關注，特別是在開展仿制藥質量和療效一致性評價中尤為關鍵。國家藥品安全“十二五”規劃期間，為解決藥用輔料標準缺失、標準水平不高、標準不完善的問題，將大力開展藥用輔料標準的研究和藥典標準收載作為國家藥品標準提高工作的重要工作內容。

　　2015年版《中國藥典》在藥用輔料標準制定方面取得顯著進展

　　一是藥用輔料品種收載數量顯著增加。2015年版《中國藥典》藥用輔料新增品種139個，收載總數270個，收載品種增長105%，修訂數量占總品種的70%；2015年版《中國藥典》輔料涵蓋了我國藥品常用輔料的50%以上。二是藥用輔料標準水平整體提升。2015年版《中國藥典》輔料不僅強化安全性控制，更加注重對輔料功能性控制要求。三是藥用輔料標準系列化。根據輔料功能性的不同，建立多規格標準以滿足制劑生產的需求。四是加強可供注射用輔料標準的制定。2015年版《中國藥典》標準收載可用于注射用輔料品種為23個，而2010年版《中國藥典》僅收載2個。丙二醇、聚山梨酯80、活性炭等常用的可供注射用輔料標準的制定和收載，對提升注射劑等高風險藥品的安全性發揮巨大作用。五是強化標準的適用性研究和驗證。鑒于藥用輔料使用的廣泛性，2015年版《中國藥典》強化通過制劑綜合評價藥用輔料的安全性、有效性以及適用性，引導生產企業進行輔料適用性研究，更合理、更安全地使用輔料。

　　2015年版《中國藥典》首次收載的《藥用包裝容器通則》和《藥用玻璃材料和容器指導原則》，形成了涵蓋原料藥及其制劑、藥用輔料、標準物質、藥包材的藥品標準體系，為實現全面的藥品質量控制奠定了基礎。

　　藥用輔料及藥包材標準體系的要求

　　盡管2015年版《中國藥典》在藥用輔料標準方面有了很大的提升，但完善的藥用輔料標準體系仍未形成。藥用輔料的標準仍停留在終產品的質量控制要求上，對于藥用輔料的原料控制、生產、檢驗，藥用輔料安全性評價、藥用輔料與制劑的相容性研究、藥用輔料的選擇等方面的技術要求仍然缺位；同時也對藥用輔料監管缺乏技術依據，給藥用輔料的生產、選擇、使用、變更帶來一定的風險。

　　近年來，國家對藥用原輔包的標準體系建設尤為重視。按照國務院工作要求以及國家藥監部門工作部署，2020年版《中國藥典》編制大綱具體目標中，藥用輔料和藥包材標準工作整體要求是完善藥用輔料和藥包材標準體系，加強藥用輔料、藥包材通用性要求和指導原則的制定；建議以保障制劑終產品質量為目標的藥用輔料、藥包材質量控制技術要求和質量控制體系，配合做好藥用輔料、藥包材與藥品關聯審評審批制度改革的技術支撐和保障工作；增加常用和成熟的藥用輔料和關鍵藥包材標準的收載。

　　《中國藥典》藥用輔料標準體系建設

　　重點是根據藥用輔料和藥包材質控的特點，在保證藥用輔料和藥包材質量可控性的基礎上，建立以保障制劑質量和穩定性為目的的質量標準體系。

　　藥用原輔包向前端延伸質量控制要求，一是由終產品控制，向全生產過程質量的延伸。二是原料藥、藥用輔料和藥包材在保障自身質量的基礎上，需考慮對制劑的影響。三是藥品全生命周期的每一個環節變化都可能對整體質量產生影響，各個環節要綜合評估。

　　藥用輔料和藥包材質量標準體系的建設重點是加強相關通用性技術要求，包括通用、指導原則以及相關檢驗方法的建立。在藥用輔料標準體系建設上，一是建立藥用輔料和藥包材從原料、生產過程、過程控制、成品檢定、包裝、保存運輸全鏈條質控管理要求，保障藥用輔料質量的基礎，開展相容性研究。二是完善藥用輔料適用性評價要求，規范藥用輔料選擇。《中國藥典》收載的藥用輔料解決“可能用”的問題，企業通過開展適用性研究，要找到“可以用”的輔料。三是加強藥用輔料功能性評價。藥用輔料功能性評價是通過理化特性的評估，篩選適合處方的重要評價，2015年版《中國藥典》首次收載了《藥用輔料功能性評價指導原則》，其中涉及10種劑型、多個評價方法。四是針對不同風險等級制劑的使用輔料進行分級管理，對于注射劑、吸入制劑和眼用制劑等高風險制劑使用的輔料，應加強對生產原料、生產過程以及包裝儲存運輸的要求。同時，對高風險藥用輔料的安全性評價以及有關物質應建立嚴格的控制。五是根據藥用輔料制備原料的來源和風險，制定動物來源以及植物來源的藥用輔料制備和指令控制指導原則，加強源頭控制。對動物來源的藥用輔料，應加強對動物健康狀況、組織來源的質量控制，以及對外源因子污染的檢測和工藝去除，并強化工藝的穩定性和保證批間一致性。特別是保證對多組分輔料的成分穩定性的控制要求。對植物來源輔料，明確植物物種，如制劑生產使用淀粉，應明確來源是玉米、馬鈴薯、小麥還是豌豆淀粉，卵磷脂應明確是雞蛋來源還是大豆來源。

　　《中國藥典》藥包材標準體系的建立

　　一是全面完善藥包材通則，以制劑的風險等級為基礎，對藥包材實行等級管理，尤其要加強對高風險制劑的管理。二是加強全過程的管理，從產地原材料到加工工藝、成品檢定以及包裝、貯藏、運輸、使用，包括使用前的處理要求都要進行管理。三是制定藥包材適用性研究，強化藥包材與制劑、藥用輔料、活性成分的適用性以及針對不同的風險等級的制劑要求。四是根據藥包材的材料，分別制定玻璃類、橡膠類、塑料類材料的技術總則；根據包裝類型，分別制定玻璃瓶、輸液瓶、輸液袋、藥用瓶、預灌封注射器等技術通則。

　　關聯審評審批的實施是系統工程，涉及法規體系、審評體系、標準體系、質量體系、認證體系、檢驗體系、評價體系、監測體系的配套調整，必須建立以關聯審評審批理念指導下的藥用輔料、藥包材標準體系，以適應新的監管思路的需要和保障關聯審評審批制度的順利實施。在質量控制體系上應堅持全過程質量控制，根據制劑的風險等級選擇相應級別的藥用輔料和藥包材，同時加強藥用輔料和藥包材適用性研究，建立以保障制劑質量為目的的全面的標準體系。作為制劑企業應該了解什么樣的輔料或包材可以用，什么樣的不可以用。國家標準解決什么樣的輔料“可供使用”，而通過適用性研究，要解決什么樣的輔料“能夠使用”的問題。在管理上應加強對供應商的合規性審計，確保生產原料的來源的質量可靠性，保證生產全過程可追溯性。另外，加快建立原料藥、藥用輔料、藥包材信息平臺是實施關聯審評審批的重要平臺支持，為制劑的注冊申報、上市后原輔包的監管、加強對制劑使用原輔包的延伸檢查、上市后原輔包的變更管理以及生產企業對原輔包的選擇提供強大的技術支撐。

　　【摘編自：洪小栩. 建立藥用原輔包標準體系做好關聯審評審批技術支撐 [J].中國食品藥品監管.2018.9(176):36-43】

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