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　　1.什么是結節性硬化癥？

　　結節性硬化癥（tuberoussclerosiscomplex，TSC）是一種常染色體顯性遺傳病，發病率為1/6000～1/10000，男女之比大約為1.44∶1，多見于兒童，主要表現為智力障礙、癲癇、皮膚改變及不同部位（包括腦部）的腫瘤。致病基因分別為TSC1和TSC2。結節性硬化癥臨床異質性很大，身體內幾乎所有器官都可以受累。通常在皮膚、大腦、腎臟、肺和心臟部位形成良性腫瘤，導致器官功能異常。

　　2.這個病最常或最早會出現哪些異常？這個病最常出現什么癥狀和體征？

　　幾乎所有患者在胎兒/新生兒期出現心臟橫紋肌瘤，大部分可自發消退。90%的患兒在出生時即可發現皮膚色素脫失斑，白色，與周圍皮膚界限清楚，呈橢圓形、樹葉狀或外形不規則，有時為一些成簇的多發的小紙屑狀斑點。面部血管纖維瘤為本病所特有的體征，由血管及結締組織所組成，顏色呈紅褐色或與皮膚色澤一致，隆起于皮膚，呈丘疹狀或融合成小斑塊狀，表面光滑無滲出或分泌物，散布在鼻的兩旁及鼻唇溝部位面頰部的皮膚，數目多時可延及下頦部位，有時額部也可見到。面部血管纖維瘤出生時見不到，1～5歲時出現，以后逐漸增多。多發的指（趾）甲纖維瘤對本病有診斷價值。部分患者在軀干兩側或背腰骶皮膚可見到板塊狀的錯構瘤，稱為鯊魚皮樣斑，微微隆起于皮膚，邊界不規則，表面粗糙，20%～30%青春期以后的患者可見到此病變。有些患者在出生時即可見到前額部皮膚有微微隆起的斑塊，對診斷本病有幫助。高達90%的結節性硬化癥患者有腎臟血管平滑肌脂肪瘤；約50%患者病變累及視網膜，但很少影響視力；約35%女性患者肺部出現肺部淋巴管肌瘤病（LAM）；神經系統最常見的癥狀是癲癇、智力低下，有時偶可見到偏癱或其他局限性神經異常癥狀。80%～90%病兒有癲癇，嬰兒時期常表現為嬰兒痙攣癥，較大患兒可表現為復雜部分性發作或其他局限性發作，也可為全身強直.陣攣發作或Lennox綜合征。腦部病變主要包括腦皮質結節、室管膜下巨細胞星形細胞瘤和室管膜下結節等。

　　3.有確診的方法嗎？怎樣確診？

　　根據臨床表現有診斷標準，確診結節性硬化癥的金標準是抽血進行基因檢測，大部分可檢測到TSC1和TSC2基因突變。另外有10%～25%的結節性硬化癥患者通過TSC1和TSC2基因檢測沒有發現突變，因此，基因檢測正常不能除外結節性硬化癥診斷。建議進一步完善TSC1和TSC2的多重連接探針擴增（MLPA）檢測，必要時可選擇二代測序如全外顯子檢測。

　　4.這個病能治療嗎？怎樣治療？

　　結節性硬化癥的治療往往需要多學科的合作，一旦確診，要進行持續的監測來記錄已知問題和病變的進展以及發現新的病灶。兒童期需要干預的主要是神經系統相關癥狀。良好的預后與早期發現與治療有關，所有結節性硬化癥患者在25歲之前每1～3年要進行一次頭顱MRI檢查。氨己烯酸對于結節性硬化癥合并嬰兒痙攣的治療效果顯著，可以作為一線治療，如果氨己烯酸治療失敗，促腎上腺皮質激素（ACTH）可以作為二線治療。西羅莫司（sirolimus，又稱雷帕霉素）特異性抑制mTOR活性，治療結節性硬化癥相關的多系統腫瘤療效顯著。西羅莫司的類似物依維莫斯（everolimus）可有效治療結節性硬化癥相關的室管膜下巨細胞星形細胞瘤（SEGA）和腎血管平滑肌脂肪瘤。若結節性硬化癥患者的癲癇發作不能得到抗癲癇藥物控制，可選擇生酮飲食療法、迷走神經刺激法或癲癇外科手術。對于伴有顱內壓升高的癥狀性室管膜下巨細胞星形細胞瘤，建議手術切除，必要時需要進行腦脊液分流。對于持續增長但是沒有癥狀的室管膜下巨細胞星形細胞瘤，可以手術切除或者給予mTOR抑制劑治療。

　　5.得病后患者需要注意什么？

　　結節性硬化癥的病變包括皮膚、眼、腦、心臟、肺、腎、內分泌和消化道等，有些表現在兒童期就會出現但是到了成年后會消失或者不會出現新的問題，如心臟橫紋肌瘤或者室管膜下巨細胞星形細胞瘤。相反，肺部淋巴管肌瘤病只有成人才會出現，約1/3成年女性患者出現肺部淋巴管肌瘤病。由于血管平滑肌脂肪瘤和腎臟其他病變的累積性，成人出現的腎臟問題相對于兒童來說需要更嚴密的監測和更積極的干預。結節性硬化癥的一些表現可能在患者一生中都會出現，如癲癇和結節性硬化癥相關的神經精神障礙（TAND），因此在最初診斷明確后，持續定期的監測對于最佳的護理和預防結節性硬化癥相關的并發癥是必需的。

　　6.這個病會影響患者的家人嗎？

　　結節性硬化癥是一種常染色體顯性遺傳病，很多為顯性新發突變，約2/3結節性硬化癥患者沒有家族史，1/3患者的父母之一也罹患結節性硬化癥。如果父母之一診斷為結節性硬化癥，子女患病概率是50%。

　　7.這個病對患者今后生活有什么影響？

　　結節性硬化癥患者中腦部病變的發病率和由此導致的死亡率是最高的，因此所有結節性硬化癥患者都要進行神經系統病變的篩查和長程管理。如果早期獲得正確的干預治療，對患者的生活與壽命影響較小。如果未獲及時和恰當的治療，常導致殘疾，部分患者可死于嚴重腎臟、肺或腦部病變。

　　8.為什么會得這個病？

　　結節性硬化癥腫瘤抑制基因TSC1和TSC2的蛋白質復合體抑制雷帕霉素靶蛋白（mTOR），mTOR是一種絲/蘇氨酸蛋白激酶。當TSC1或TSC2基因失活后，過度活化的mTOR促進細胞新陳代謝、細胞異常增生，導致結節性硬化癥。多數患者有腫瘤抑制基因TSC2失活突變，少數有TSC1失活突變，通常，TSC2基因突變患者的病情比TSC1基因突變重，基因突變的臨床外顯率幾乎達到100%。

　　9.得了這個病應該到醫院找哪個科室的醫生診治？

　　對于疑似結節性硬化癥患者，建議首先到神經內科就診。確診的患者無論何時出現心臟、呼吸、眼、內分泌等方面問題，或需要康復治療，需要請相關科室大夫會診，共同解決問題。（熊暉 北京大學第一醫院兒科）

　　本文摘自由中國醫藥科技出版社出版的《121種罕見病知識讀本》，主編丁潔、王琳

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