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　　為提高監(jiān)管檢查計(jì)劃及生產(chǎn)場地選擇的透明度，2018年9月5日，美國FDA公布內(nèi)部政策《CDER基于風(fēng)險(xiǎn)的場地選擇模型的解讀》，以闡明藥品審評與研究中心（CDER）如何通過權(quán)衡和考慮生產(chǎn)場地的合規(guī)歷史、召回情況、距上次檢查的時(shí)間、藥品的固有風(fēng)險(xiǎn)、工藝復(fù)雜性及其他因素，確定生產(chǎn)場地監(jiān)督檢查的優(yōu)先順序和檢查計(jì)劃。

　　面對藥品檢查需求遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過監(jiān)管部門所能完成的實(shí)際情況，2005年FDA即開始在cGMP常規(guī)監(jiān)督檢查中推行基于風(fēng)險(xiǎn)的生產(chǎn)場地選擇模型（Site Selection Model，SSM），來對生產(chǎn)場地進(jìn)行監(jiān)督檢查優(yōu)先排序并制定檢查計(jì)劃，即場地監(jiān)督檢查清單（Site Surveillance Inspection， SSIL）。2012年，F(xiàn)DA修訂《聯(lián)邦食品、藥品和化妝品法案》（FD&C法案）第510(h)節(jié)，將生產(chǎn)場地的監(jiān)督檢查頻次由原來固定的至少兩年一次，調(diào)整為基于風(fēng)險(xiǎn)的檢查計(jì)劃制定策略，并將是否存在造成患者傷害最大風(fēng)險(xiǎn)作為檢查計(jì)劃優(yōu)先考慮因素，使有限的檢查資源用于檢查風(fēng)險(xiǎn)較大的生產(chǎn)場地，以確保所有生產(chǎn)場地生產(chǎn)的所有藥品（包括原研藥和仿制藥、處方藥和非處方藥）都能符合cGMP要求并保持同樣高的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。針對該政策，摘譯如下：

適用范圍

　　根據(jù)FD＆C法案510(h)節(jié)的規(guī)定，該模型(SSM)涵蓋CDER所確定的人用藥品（制劑）、中間品以及活性藥物成分（API、藥物物質(zhì)）等產(chǎn)品的商業(yè)化生產(chǎn)場地。對按照FD&C法案第503B節(jié)注冊的人用藥品配制外包以及醫(yī)用氣體場地，它們的檢查有單獨(dú)的選擇程序；非活性成分(輔料)以及僅供臨床試驗(yàn)的藥物生產(chǎn)場地視檢查需要而定，不在SSM范圍。另外，SSM不適用于監(jiān)督檢查之外的批準(zhǔn)前、批準(zhǔn)后和有因檢查類型。

風(fēng)險(xiǎn)要素

　　SSM使用的風(fēng)險(xiǎn)要素符合FD＆C法案510(h)節(jié)規(guī)定，也允許增加其他經(jīng)FDA批準(zhǔn)的風(fēng)險(xiǎn)要素。已確定的風(fēng)險(xiǎn)要素包括：

　　場地類型（例如：生產(chǎn)商、包裝商或質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室）

　　距上次監(jiān)督檢查的時(shí)間（或以前從未檢查過該場地）

　　FDA合規(guī)歷史

　　國外監(jiān)管機(jī)構(gòu)檢查歷史（根據(jù)FD＆C法案第809節(jié)認(rèn)可的監(jiān)管機(jī)構(gòu)）

　　受眾群體

　　危害信號(hào)（如現(xiàn)場警示報(bào)告FARs、生物制品偏差報(bào)告BPDR、藥品不良事件報(bào)告、召回等）

　　固有的產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)（例如劑型、給藥途徑、無菌產(chǎn)品、API含量（load）、生物制品原料或制劑、治療分類、窄治療指數(shù)（NTI）藥物、緊急使用藥品）

模型管理和持續(xù)改進(jìn)

　　SSM及其所使用的數(shù)據(jù)庫需經(jīng)FDA年度審查并按流程批準(zhǔn)。通常，由CDER和ORA共同對當(dāng)前版本SSM使用的方法、風(fēng)險(xiǎn)要素和權(quán)重進(jìn)行評估，征求FDA業(yè)務(wù)合作伙伴意見，接受學(xué)術(shù)界專家的外部同行審計(jì)等。對評估結(jié)果與當(dāng)前及預(yù)期風(fēng)險(xiǎn)要素之間的相關(guān)性進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析后，確定需要改進(jìn)、修改和加強(qiáng)的部分（包括更新的數(shù)據(jù)、新的數(shù)據(jù)源和/或修訂的方法），由相關(guān)職能部門人員共同組成的模型改進(jìn)工作組以及指導(dǎo)委員會(huì)對擬變更建議進(jìn)行審查。

職責(zé)分工

　　藥品質(zhì)量辦公室（OPQ）下設(shè)的監(jiān)督辦公室（OS）負(fù)責(zé)執(zhí)行SSM，提供輸入SSM的生產(chǎn)場地和產(chǎn)品數(shù)據(jù)，制定場地監(jiān)督檢查清單（SSIL），跟蹤檢查進(jìn)度，發(fā)布監(jiān)督行動(dòng)計(jì)劃（SAP）季度報(bào)告，并負(fù)責(zé)SSM的持續(xù)評審和改進(jìn)，處理監(jiān)管事務(wù)辦公室（ORA）全年所提出的生產(chǎn)場地移除請求等。ORA負(fù)責(zé)具體檢查任務(wù)的計(jì)劃、跟蹤和執(zhí)行等。

程序

　　運(yùn)行SSM并生成SSIL

　　（1）OS針對當(dāng)前使用的生產(chǎn)場地目錄，按照已批準(zhǔn)的風(fēng)險(xiǎn)要素和權(quán)重對生產(chǎn)場地進(jìn)行打分、排序，生成列表SSIL。

　?。?）OS對列表進(jìn)行質(zhì)量控制評估。重點(diǎn)評估以下內(nèi)容：

　　將運(yùn)行和審核過程中發(fā)現(xiàn)的數(shù)據(jù)不足之處（data deficiencies）發(fā)給相應(yīng)的數(shù)據(jù)收集者要求解決；

　　如果最近一次生產(chǎn)場地檢查結(jié)果為尚未決定或最終判定為官方強(qiáng)制整改（OAI），則該類別生產(chǎn)場地列表需由ORA、OS和OC共同審核，并從常規(guī)檢查計(jì)劃清單中移除（OAI生產(chǎn)場地的復(fù)查屬強(qiáng)制執(zhí)行）；

　　處于進(jìn)口禁令狀態(tài)的生產(chǎn)場地需從常規(guī)檢查計(jì)劃中移除；

　　任何新注冊的或以前沒有接受過常規(guī)檢查的生產(chǎn)場地，通常會(huì)在30天內(nèi)安排檢查或啟動(dòng)有因檢查。對于新生產(chǎn)場地需由OS與ORA一同確認(rèn)其是否在常規(guī)檢查計(jì)劃內(nèi)。

　　（3）通過SAP與ORA共享SSIL。

　　跟蹤計(jì)劃和實(shí)施檢查

　?。?）ORA按照SSIL制定檢查任務(wù)具體方案并實(shí)施檢查。

　?。?）OS負(fù)責(zé)跟蹤已完成的檢查任務(wù)并通過SAP提供季度更新數(shù)據(jù)。

　　調(diào)整計(jì)劃，即ORA可以要求將生產(chǎn)場地從檢查計(jì)劃清單（SSIL）中刪除

　　（1）OS負(fù)責(zé)調(diào)查調(diào)整檢查計(jì)劃的理由。

　?。?）如果調(diào)整的理由是該場地最近一次CGMP檢查發(fā)生在SSIL生成之后，那么經(jīng)確認(rèn)該檢查確實(shí)已完成，則可以將該場地從SSIL中刪除。

　　（3）如果調(diào)整理由是生產(chǎn)場地運(yùn)營狀態(tài)發(fā)生變更（例如場地已經(jīng)停產(chǎn)），或者是由于FDA得到的信息與生產(chǎn)場地的聲明存在差異（例如，生產(chǎn)場地聲稱將不再生產(chǎn)銷往美國市場的藥品），只要經(jīng)OS調(diào)查確認(rèn)FDA的相關(guān)信息需要更正且生產(chǎn)場地的信息是正確的，那么調(diào)整就可以執(zhí)行。

　　原文刊登于《國際藥品檢查動(dòng)態(tài)研究》第3卷 第5期 （總第14刊），2018，P1

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