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　　EMA批準的生物類似藥

　　注：EMA成立于1995年，*標的批準時間為該藥物在歐洲某國家批準上市時間，而非EMA批準上市時間。

　　在生物類似藥的監管方面，歐盟藥品管理局（EMA）早在2001年的“歐盟指令2001/83/EC”中就提出了生物類似藥的申報要求，2005年正式出臺了《生物類似藥指導原則》，2006年批準了EMA第一個真正意義的生物類似藥——生長激素生物類似藥Omnitrope。截至目前，共有7類21個品種的生物類似藥獲得了EMA的批準。

　 　 產 品

　　重組人生長激素  重組人生長激素（Somatropin)最早由瑞典的Kabi Vitrum公司和Genentech公司共同研發，于1987年獲瑞典藥監局批準上市，后續有多個公司開發該產品并獲得批準。生長激素的生理作用是對人體各種組織尤其是蛋白質合成有促進作用，能刺激骨關節軟骨和骨骺軟骨生長，從而起到增高作用。該藥物的適應證為生長激素缺乏，用于治療因缺乏生長激素導致的身材矮小癥狀。

　　2006年，EMA共批準了2個重組人生長激素的生物類似藥，具有重要的里程碑意義。其中，Omnitrope由Sandoz公司開發上市；Valtropin則由Biopartners公司研發，但2012年5月EMA網站顯示該藥物的狀態為撤回。

　　重組人促紅細胞生成素  重組人促紅細胞生成素依泊汀α（Ｅpoetin alfa)最早由Amgen公司研發，后授權Janssen-Cilag公司進行合作開發銷售，1989年6月獲丹麥藥監局批準上市。促紅細胞生成素作用于骨髓中紅系造血祖細胞，能促進其增殖、分化，從而增加紅細胞的數量。該藥物的適應證為成人和兒童慢性腎功能衰竭貧血和非髓性惡性腫瘤接受化療性貧血。依泊汀α和依泊汀ζ(Epoetin zeta)都是由中國倉鼠卵巢(CHO)細胞產生的重組人促紅細胞生成素(rhEPO)，依泊汀ζ是原研藥依泊汀α的生物等效物，兩者氨基酸序列相同，但糖型有微小差別。研究表明，依泊汀ζ與依泊汀α皮下注射給藥在臨床療效方面相當，兩者可以互換。

　　截至目前，EMA共批準了3個依泊汀α的生物類似藥，批準時間為2007年8月，分別是Sandoz公司的Binocrit、Medice公司的Abseamed和Hexal公司的Epoetin Alfa Hexal；共批準2個依泊汀ζ的生物類似藥，批準時間為2007年12月，分別是Stada公司的Silapo和Hospira公司的Retacrit。

　　重組人粒細胞刺激因子  重組人粒細胞刺激因子（Filgrastim)最早由Amgen公司研發，分別于1991年2月和1991年3月獲得美國食品藥品管理局（FDA）和英國藥監局的批準上市。重組人粒細胞刺激因子通過與髓系造血祖細胞及粒細胞細胞表面受體結合，促進髓系造血祖細胞的增殖、分化和成熟，調節中性粒細胞的增殖、分化和成熟，從而提高外周中性粒細胞的數量及活性。該藥用于治療5種情況的中性粒細胞減少適應證：接受骨髓抑制劑化療的患者、接受誘導或鞏固化療的急性髓性白血病患者、接受骨髓移植的癌癥患者、接受自體外周血干細胞采集和治療的患者以及患有嚴重的慢性粒細胞減少的患者。

　　截至目前，EMA共批準了8個重組人粒細胞刺激因子的生物類似藥，分別是AbZ-Pharma公司的Biograstim、Teva公司的Tevagrastim、Ratiopharm公司的Ratiograstim、Sandoz公司的Zarzio、Hexal公司的Filgrastim Hexal、Hospira公司的Nivestim、Apotex公司的Grastofil和Accord公司的Accofil。

　　重組人促卵泡素  重組人促卵泡素α (Follitropin alfa)最早由Merck公司研發，分別于1995年10月和1997年9月獲得EMA和FDA批準。促卵泡素α與黃體生成素統稱促性腺激素，具有促進卵泡發育成熟的作用，與黃體生成素一起促進雌激素分泌。該藥物用于克羅米芬治療無反應的無排卵者及用于輔助生殖技術超促排卵。

　　截至目前，EMA共批準2個重組人促卵泡素α的生物類似藥：Teva公司的Ovaleap和Finox 公司的Bemfola，獲批時間分別為2013年9月和2014年3月。

　　甘精胰島素  甘精胰島素（Insulin Glargine)是一種人胰島素類似物，最早由Sanofi-aventis公司研發，也是首個長效胰島素類似物，分別于2000年6月和2006年4月獲EMA和FDA批準上市，適應證為需要胰島素治療的糖尿病。甘精胰島素通過與細胞表面胰島素受體結合，從而發揮調節糖代謝作用。其為酸性溶液，呈完全溶解狀態，在中性pH條件下溶解度較低，注入皮下組織后形成微細沉積物，可以持續釋放，從而發揮長效降血糖作用。

　　2014年9月，EMA批準了Eli Lilly公司的甘精胰島素的生物類似藥Abasaglar(以前稱Abasria)，這也是EMA批準的首個胰島素類生物類似藥。

　　英夫利昔單抗  英夫利昔單抗(Infliximab)是一種抗腫瘤壞死因子α（TNFα）的單克隆抗體藥物，由Janssen公司研發，分別于1998年8月和1999年8月獲得FDA和EMA批準上市。該藥能與TNFα結合，并中和TNFα的生理活性而發揮抗炎作用，用于治療克羅恩氏病、潰瘍性結腸炎、風濕性關節炎、強直性脊柱炎、銀屑病關節炎、斑塊狀銀屑病。

　　截至目前，EMA共批準了3個英夫利昔單抗的生物類似藥。其中，Hospira公司（Pfizer公司收購）的Inflectra和Celltrion公司的Remsima于2013年9月獲批上市。實際上，這一生物類似藥為兩個公司合作開發，在Hospira公司的商品名為Inflectra，在Celltrion公司的商品名為Remsima。該品種是EMA批準的首個單克隆抗體類生物類似藥。另外，Samsung公司的另一英夫利昔單抗的生物類似藥Flixabi于今年5月獲批上市。

　　依那西普  依那西普（Etanercept）是重組人TNF受體和人IgG-Fc的融合蛋白藥物，最早由Amgen公司研發，分別于1998年11月和2000年2月獲FDA和EMA批準上市。該藥物通過中和TNFα的體內活性而發揮抗炎作用，用于類風濕關節炎、幼年類風濕關節炎、銀屑病關節炎、斑塊狀銀屑病和強制性脊柱炎共5種適應證的治療。

　　今年1月，EMA批準了Samsung公司的依那西普的生物類似藥Benepali，該品種也是EMA批準的首個結構與功能均比較復雜的融合蛋白類生物類似藥。

　 　點 評

　　正是由于EMA建立了完善的政策法規體系，使得EMA在生物類似藥領域走在了世界的前列。早在2005年，EMA就制定了《生物類似物指導原則》，2006年之后共出臺9個針對不同品種的生物類似藥指導原則，用于指導研發企業進行生物類似藥的開發，這一些舉措促使了多個品種獲批。從獲批廠家來看，有Teva、Sandoz、Hospira、Celltrion和Samsung等以仿制藥為主的研發公司參與，也有Eli Lilly等巨頭公司參與。自2006年批準第一個生物類似藥至2013年，EMA主要批準的生物類似藥品種為結構和功能相對簡單的重組蛋白類藥物。2013年9月，EMA批準了第一個結構與功能復雜的單克隆抗體類生物類似藥，對于世界各國開發結構與功能復雜的生物類似藥具有重要參考意義。

　　由于生物類似藥不同品種具有獨特的性質，EMA針對不同的品種提出了具體的指導原則?？傮w上要求生物藥的相似性是至關重要的，需要證明產品差異對質量、安全性或療效有無臨床意義的影響，否則就會被拒絕。另外，生物類似藥獲得批準并不能保證其最終取得銷售的成功，其生產商需要優化營銷策略，讓醫生和患者相信生物類似藥的安全性和有效性。通過EMA網站查詢到，Biopartners公司的Alpheon、Marvel公司的系列Insulin產品、Reliance公司的Epostim，因不符合生物類似藥的研發要求而被拒絕，或者在審評時企業自行選擇撤回。同時，也有Biopartners公司的Valtropin和Ratiopharm公司的Filgrastm ratiopharm獲批上市后由于商業原因撤回并不再銷售。

　　隨著EMA對生物類似藥監管政策的進一步完善，結合已批準品種的經驗積累，EMA將在世界生物類似藥的開發與監管方面繼續起著示范和引領作用。而隨著“重磅炸彈”生物藥的專利到期，生物類似藥的開發將持續快速發展。

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