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　　近日，由浦江醫藥論壇、揚子江藥業集團上海海尼藥業有限公司、上海海雁醫藥科技有限公司聯合主辦的“創新藥物研發要素的探索”浦江醫藥論壇上，多位有豐富實戰經驗的創新藥物研發領軍人員進行演講，和與會者分享了發展、創新、合作、共贏的核心理念，共同探索中國醫藥創新之路。

　　 藥物代謝在新藥研發中起橋梁作用

　　“我國制藥工業正在迎來創新藥物研發的黃金時代，藥物代謝和藥動學研究則是新藥研發的重要環節。”中國科學院上海藥物研究所藥物代謝研究中心主任鐘大放教授表示，國家食品藥品監管總局（CFDA）數據顯示：2009年新藥臨床研究申請40項，約40%因藥物代謝性質不佳而被淘汰；2013年新藥申請增至100項，10%因藥物代謝方面的原因而被淘汰。

　　鐘大放介紹，新藥代謝和藥動學研究的內容主要包括：在發現階段，進行代謝穩定性、膜通透性和代謝位點的研究，用于結構優化和篩選；在臨床前研究階段，進行代謝種屬差異、動物藥動學、生物利用度以及組織分布等研究，用于申報臨床試驗；在臨床研究階段，開展人體藥動學、代謝產物鑒定、排泄和物質平衡、藥物相互作用等研究，用于申報上市。

　　“藥物代謝的影響因素研究是化學創新藥物代謝和藥動學研究的重要內容之一。”鐘大放舉例說，如嗎啉硝唑是新型第三代的硝基咪唑類抗菌藥，主要用于有阿米巴蟲、毛滴蟲和厭氧菌引起的感染。人體內代謝研究結果顯示：嗎啉硝唑是腎轉運體的底物，腎功能不全患者與健康人藥動學存在差異。因此，在藥品說明書注意事項中，需要對于重度腎功能不全患者的用藥做出特殊說明。

　　藥物相互作用（DDI）是新藥代謝和藥動學研究的另一個重要內容。在某些情況下，如果了解DDI時如何調整劑量或更改給藥方案，或了解如何避免DDI，則會大大降低藥物上市的風險。在少數情況下，DDI會導致藥物無法安全上市，而DDI風險較低的其他替代藥物則有可能上市。鐘大放繼續舉例：西立伐他汀是拜耳公司研制的治療高膽固醇血癥藥物，1997年上市，但其和吉非羅齊聯合使用時，出現致死性的橫紋肌溶解癥，因此2001年撤市。

　　鐘大放強調，藥物代謝如橋梁連接著新藥研發的各個學科，在新藥研發過程中發揮著十分重要的作用。

　　 制劑設計解決創新藥研發難題

　　中國科學院上海藥物研究所甘勇教授介紹，制劑研發貫穿著創新藥物的發現和開發階段，對于改善和提高候選化合物的成藥性十分重要。創新藥物研發中存在著“類藥性差”、“生理屏障”等難題，而理想化的制劑設計往往是解決難題的重要策略之一。

　　甘勇指出，在創新藥物發現階段，應重點關注藥效（生物活性）和毒性（藥理毒理）等研究問題，提高藥物暴露量。根據處方前信息給出的藥物理化性質，利用增溶、提高藥物透膜能力等制劑技術，可以提高藥物的暴露量。比如，生物藥劑學分類系統（BCS）Ⅱ和BCS Ⅳ類的藥物在在研藥物中占90%，增溶技術可用于解決難溶性藥物研發的難點。

　　甘勇具體闡述說，新型的增溶技術有以下幾種：包合技術，通過使藥物高度分散和增加藥物潤濕性以提高藥物溶解度；膠束増溶技術，通過加入表面活性劑形成膠束以提高藥物溶解度；固體分散技術，將難溶性藥物采用一定手段分散在水溶性固體材料中，可顯著提高藥物溶解度；通過加入表面活性劑、助表面活性劑、油相等，將水難溶性藥物制備成乳劑或亞微乳劑，以提高藥物溶解度。

　　而在創新藥物開發階段，應重點關注提高療效和降低毒性問題，以創造高效、低毒、有良好的患者體驗的臨床藥物。甘勇表示，要根據處方前信息，利用提高生物利用度的制劑技術，創造符合創新藥物開發階段制劑要求的藥物制劑。BCSⅡ、Ⅲ類藥物的生物利用度就可用制劑手段提高。一是改善藥物的理化性質，如提高藥物溶解度，改變晶型；二是增強藥物在胃腸道內的穩定性，如制成腸溶制劑、應用代謝酶抑制劑或納米載藥技術；三是延長藥物在胃內滯留時間，制成胃內滯留制劑，如胃內漂浮制劑、胃內生物黏附性制劑、胃內滲透壓控釋制劑；四抑制肝腸細胞代謝及外向性載體轉運；五是増溶-緩釋制劑新技術聯用，如包合物-緩釋制劑、固體分散體-緩釋制劑等。

　　甘勇指出，藥物制劑可以影響藥物的吸收、分布、代謝、排泄等體內過程，而制劑研究貫穿了創新藥物的發現和開發階段，并發揮著重要作用。

　　 風險管控原則貫穿研發過程始終

　　中國科學院上海藥物研究所林莉萍研究員強調，新藥研發是一項系統工程，涉及化學合成、制備工藝、分析檢測、原料藥質控、質量標準制定、制劑處方篩選、制劑的質控和標準，以及藥理藥效、藥代、安評、臨床、數據分析、統計等方方面面，在研發過程中需要各部門緊密配合，通力合作，任一過程出現問題都可導致前功盡棄。

　　作為一名新藥臨床前項目主管，林莉萍表示，新藥研發的基本原則之一就是風險管理原則，要使疾病治療的臨床獲益/風險比最大化，這一研發評價思路必須貫穿于藥物研發的整個生命周期。而新藥研發的效益風險評價主要關注兩點：一是關注非臨床研究結果提示的效益風險，綜合評價毒理學、藥效學、藥代研究的信息，如安全窗；二是圍繞擬定臨床開發方案來評價效益風險，要考慮到臨床需求、臨床價值、臨床方案及不良反應的風險防控。

　　林莉萍介紹，新藥能否進入臨床試驗的主要有幾個要點：立題依據是否合理，結合臨床需求，研究數據是否表明其臨床效益遠大于臨床風險；是否有支持適應證的有效性結果和初步作用機制；臨床前藥效學的用藥劑量、給藥周期、給藥途徑能否支持擬定的臨床試驗；非臨床安全評價是否暴露了毒性、毒性靶器官；非臨床藥代是否具有良好的體內吸收、分布、代謝和排泄特征；擬定的臨床試驗方案是否安全可控。

　　林莉萍指出，新藥研發過程中會發現各種問題，應充分發揮各環節人員的各自優勢，不斷解決出現的各種問題。在各種問題得到解決的時候，也是新藥研發成功的時候。但是，一旦發現無法解決的關鍵問題，應及時終止研發，以避免浪費寶貴的研發經費。

　　 選擇合適的新藥研發模式

　　山東亨利醫藥科技有限責任公司項目主管李麗表示，我國新藥研發約有5種模式：快速跟蹤性新藥模式，獲得的是Me-too、Me-better等藥物；首創新藥模式，即First-in-class模式；Me-only新藥模式，即針對臨床未滿足需求的一種獨有的新藥模式；505(b)(2)新藥模式，是針對那些已經上市失去市場獨占期的藥物，產品包括新適應證，已批準活性成分的新組合，新制劑、劑型、規格、給藥途徑或給藥方案的變化等；（國外）引進新藥模式。

　　李麗分別介紹說，快速跟蹤性新藥模式實質上是通過對已知靶點有活性的化合物的結構修飾而獲得專利，通過臨床開發來成為所謂的獨家新藥的一種模式，大部分國內公司都采用這該模式。Me-too新藥模式雖然簡單，但是具有非常強的時效性，開發費用和首創新藥一樣昂貴。快速跟蹤性新藥模式致命的問題在于，臨床未滿足的需求已經被首創新藥滿足，因而注定沒有太大的市場空間。首創新藥模式對制藥企業要求則較高，多數的立項基于基礎科學的進步。該模式競爭力強，經驗不足、實力不濟的企業容易被大藥廠Me-too。大藥廠之所以爭先恐后地做首創新藥，其根本原因就在于首創新藥在市場的頂端優勢導致的馬太效應，但真正的首創我國短期內實現還有一定的困難。Me-only新藥模式是一種特殊的First-in-class，Me-only新藥的發現多是基于臨床實踐的新發現，并且能夠切實解決臨床未被滿足的需求。該模式需要更多的立項調研工作，雖然立項困難，但是由于沒有競爭，后期的市場風險非常小。該模式可能是我國藥企新藥在國際化競爭中占有一席之地惟一可行的機會。對505(b)(2)新藥模式而言，多數專利藥的制劑技術已經符合臨床需求，505(b)(2)申報的剩余空間狹小，同時也存在專利風險。

　　李麗指出，研發立項是新藥研發過程的頭等大事，有三個要素非常重要：選擇適合的專注研究領域，避免進入沒有機會的領域；打造獨有的技術平臺，只有形成核心技術平臺，才有可能獲得有競爭力的新藥；擁有具有一定高度、寬度和管理及商業競爭經驗的新藥管理領導人。

　　最后，李麗總結了新藥研發的三條定律。新藥第一定律：任何同樣機理的新藥無法與仿制藥競爭。新藥第二定律：First-in-class在與Me-too/better新藥競爭中總是勝出，首創新藥的馬太效應使其在競爭中占據優勢。新藥第三定律：即新藥風險守恒定律。各種新藥模式的風險相似，前置的風險有利，風險每后置一步其危害放大20倍。First-in-class和Me-only模式是風險前置的模式，而Me-too/better是風險后置的模式，風險前置的模式更有利于我國藥企參與國際化競爭。

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