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　　經過10年突飛猛進的發展，安全性生物標志物研究已經取得了巨大進展，其中在腎毒性生物標志物領域表現得尤為突出。但是，在近日召開的第七屆藥源性疾病與安全用藥中國論壇上，中國食品藥品檢定研究院國家藥物安全評價監測中心(NCSED)周曉冰副研究員強調，腎毒性生物標志物是否能夠準確預測藥物在人體的反應，以及同一生物標志物是否適用于臨床監測腎臟損傷，仍需要進行驗證。

　 　研發生物標志物以避免安全風險

　　周曉冰介紹，目前，新藥的研發費用越來越高，而實際產出水平卻在下降。2010年，國際醫藥研究公司（CMR）公布的數據顯示，過去10年間，新藥研發費用每年呈6.3％的增長，5年內上市的新藥銷售占比跌至7％。新藥研發的失敗率高達95%，而且很多發生在研發后期。同時，撤市藥品的數量卻與之呈現相反的逐年遞增的趨勢。1964～2009年期間，美國實際撤市的產品為72個，僅2010年1年強制撤市的藥品數量就高達5個。撤市的主要安全性問題為心血管毒性、致癌風險、肝毒性、血液毒性、皮膚損害、中樞神經系統損害和腎毒性等。

　　“藥物的腎毒性已成為臨床前藥物中止研發和發生臨床不良反應的主要原因之一。”周曉冰表示，由于功能和解剖學特點，腎臟是藥物毒性的重要靶器官之一。藥物造成的腎損傷占所有腎損傷病例的19%~25%，急性腎損傷包括了多種原因引起的早期、輕微、可逆的腎損傷。

　　周曉冰指出，無論是藥物的臨床前安全性評價，還是藥品上市后的風險管理，都需要盡早發現未認知的安全性問題。生物標志物是在生物學研究中能夠客觀測定和評價的特殊物質，包括生理、生化、免疫、細胞和遺傳方面的改變，可用于特異性標識正常生物學過程、發病過程或藥理學反應等。

　　與安全性相關的生物標志物的研究受到了各國的重視：美國食品藥品管理局（FDA）號召開發新的生物標志物，2004年3月發表關鍵途徑報告白皮書，號召開發新的高效的藥物研發工具；2006年明確了76個關鍵的具有機遇的研究方向，其中46個與發現和確認安全性生物標志物有關；FDA還頒布了生物標志物數據提交及認證的指導原則，并設立了生物標志物程序。在歐盟創新醫藥計劃中，提出優先研發生物標志物，運用“組學技術”研發肝、腎毒性和非遺傳致癌物預測的標志物；2009年，歐盟藥品管理局（EMA）發布藥物研發新方法學的認證指導原則，并于2014年1月修訂；2014年，EMA發布基因組生物標志物的規范。

　　 腎毒性生物標志物成為研究熱點

　　目前，國際上生物標志物的研究模式是藥物監管部門與制藥工業、科研院所聯合開展。周曉冰介紹，世界研究腎毒性生物標志物的主要組織有：預測性安全試驗聯盟（PSTC），2006年3月由美國FDA倡導成立，是美國關鍵途徑研究所（C-Path）的分支機構，其合作成員包括19家大型國際制藥公司，以及FDA、EMA及日本藥品與醫療器械管理局（PMDA）等政府監管機構；ILSI HESI生物標志物委員會，由88個學術機構（大學或科研院所）和52個政府機構、54個制藥企業、16個科學協會組成。此外，還有歐洲創新醫學毒性預測組織（IMISAFE-T）、美國國立衛生研究院（NIH）下屬的生物標志物協會、早期檢測研究網絡組織（EDRN）、急性腎損傷網絡組織（AKIN）等。

　　“這些組織在臨床前腎毒性生物標志物的研究方面都取得了一定的進展。”周曉冰舉例介紹，如2007年，PSTC從23種候選腎毒性生物標志物中，挑選出7種，將其數據遞交FDA和EMA，2008年獲得FDA和EMA的批準在臨床前大鼠研究中自愿采用，2010年又獲日本PMDA批準。其中，叢生蛋白(clusterin)、腎損傷分子-1(Kim-1)、三葉因子-3(TFF-3)、白蛋白(albumin)作為檢測藥物腎小管損傷的生物標志物，而尿總蛋白(uTP)、β2-微球蛋白(β2-MG)、血清半胱氨酸蛋白酶抑制劑C(CysC)作為檢測藥物腎小球損傷的生物標志物被認可。PSTC下一階段的研究目標是，是對已經批準的7種標志物、血清Cys C，以及候選生物標志物尿視黃醇結合蛋白4、α-GST、μ-GST、NAG、NGAL、骨活素、骨橋蛋白進一步開展驗證研究。

　　我國NCSED也在大力開展腎毒性生物標志物研究，自2008年開始先后進行了大鼠、犬、猴一系列腎毒性生物標志物的研究，承擔了科技部“十一五”重大新藥創制專項、科技部“十二五”重大新藥創制專項、科技部“十二五”關鍵技術研究課題中的相關課題。2010年起，還與Sanofi公司聯合開展猴腎毒性生物標志物的研究，已分別采用慶大霉素誘導的腎小管損傷模型及多柔比星誘導的腎小球損傷模型，進行了腎毒性生物標志物的研究。

　　 miRNA標志物引領研究新方向

　　“目前廣泛應用的腎毒性生物標志物缺乏靈敏度和特異性，并不適用于評價急性腎損傷。在血清尿素氮（BUN）、血清肌酐（Cr）沒有明顯升高的時候，藥物可能已經引起動物腎臟的組織病理學損傷。”周曉冰強調，1914年開始使用BUN、Cr、腎小球濾過率（GFR)評價腎毒性，但其評價的是整體腎功能而非腎損傷，在50％～70%的腎單位出現功能損傷時才出現明顯變化，且還受到年齡、性別等多因素影響，不夠敏感。因此，需要尋找和確證更加靈敏的腎臟安全性生物標志物。目前，大量新的潛在的臨床前腎毒性生物標志物已經被發現和提出，但仍需進一步驗證其在臨床及臨床前的有效性，臨床前的生物標志物是否能成功轉化到臨床使用是關鍵。

　　隨著基因組學的發展，核酸類生物標志物如microRNA（miRNA）和小分子ＲNA等逐漸被深入研究，具有作為生物標志物預測腎毒性的潛力。周曉冰指出，作為調節靶基因翻譯的非編碼小分子RNA，miＲNA影響著個體發育、細胞凋亡、細胞增殖和分化等一系列生命活動，與許多病理進程密切相關。目前已經有大量的文獻報道miRNA可作為多種腫瘤早期發現和診斷的標志物，miRNA-122和miRNA-199也可分別作為肝損傷和急性心肌梗死的標志物。由于miRNA在體液中相對穩定，檢測靈敏度高，因此將其作為疾病或臟器損傷的非創傷性生物標志物具有良好的應用前景。“目前，PSTC等腎毒性工作組的重要工作方向就是尋找靈敏的腎毒性miRNA標志物”。

　　“腎毒性生物標志物的發現至最終應用于臨床，需要政產研的共同努力。”周曉冰如是說。

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