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　　 記者日前從上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院獲悉，由該院陳賽娟研究員牽頭完成的“髓系白血病發病機制和新型靶向治療研究”，榮獲上海市自然科學獎特等獎。這是2012年上海市科學技術獎設立特等獎以來，自然科學獎中的首個特等獎。

　　該項目以整合系統生物醫學為指導，率先提出并實施了白血病基因組解剖學計劃。通過核型分析、基因定位克隆、系統篩查造血相關候選基因、外顯子組測序等技術，闡明白血病發病機制，尋找藥物靶標，開發新型靶向療法。

　　發現多個新型分子標志物和藥物靶標

　　白血病是一組血液系統惡性疾病，死亡率在我國惡性腫瘤中占第8位。目前，白血病治療以傳統化療為主，副作用大，療效亟待提高。因此，開發基于發病機制的新型靶向療法對于改善白血病預后具有重要意義。

　　項目組在國際上率先發現，表觀遺傳相關基因DNA甲基轉移酶3A（DNMT3A）在急性單核細胞白血病中高頻率突變，并提示不良預后，最早提出表觀遺傳學改變是AML發病的第3類突變基因，為急性單核細胞白血病的分子診斷、預后判斷提供了新的分子標志物及潛在的藥物靶標。

　　首次揭示在AML-M2b中C-KIT基因突變與AML1-ETO融合基因在白血病細胞增殖、克隆形成等方面可具協同作用，并誘發小鼠協同發生AML，豐富了白血病多步驟發病原理的內涵。

　　率先識別并克隆了一組新的染色體易位及其所致的NUP98、MLL和RARα相關融合基因如NUP98-HOXC11、NUP98-PMX1、NUP98-IQCG、MLL-EEN和PLZF-RARα，揭示了其生物學特性，為AML疾病的異質性和分子分型提供了分子基礎。

　　揭示了導致CML轉變成急性白血病的新的遺傳學機制:發現轉錄因子GATA2和RUNX1基因突變與CML急變密切相關，分別建立了這兩種突變和BCR-ABL協同作用的小鼠模型，揭示GATA2和RUNX1基因突變可導致CML轉變成急性白血病。這是目前發現的最為重要的導致CML惡性轉化的遺傳學機制之一。

　　通過對我國AML大樣本的篩查和驗證，證明了AML發病的復雜性和異質性，建立了AML診斷與預后的新型分子分型體系，為AML的臨床診治和預后判斷提供了有價值的可靠依據。

　　拓展中西醫結合治療思路

　　多年來，項目組創建了全反式維甲酸（ATRA）和三氧化二砷（砷劑）協同靶向治療APL的“上海方案”，使APL實現了從高死亡率向高治愈率的轉變，并提出了基于白血病發病機理的協同靶向治療的理論。

　　項目組揭示了砷劑直接與APL癌蛋白中PML的RBCC結構域結合，使PML蛋白發生構型變化，誘發PML及其致癌蛋白進一步降解，奠定了砷劑與ATRA協同靶向治療APL的分子基礎，為腫瘤治療的新策略提供了理論和實踐依據。

　　首次從分子水平闡明了中藥復方黃黛片協同治療APL的“君、臣、佐、使”的配伍原則，為加快我國中醫藥研究的國際化、現代化和中西醫結合的進程。

　　揭示了維甲酸誘導基因I（RIG-I）調節AML細胞增殖和分化的新的分子機制，豐富了ATRA誘導分化治療APL的理論。

　　項目組還針對AML-M2b致病蛋白進行藥物篩選，發現中藥提取物冬凌草甲素能選擇性剪切AML1-ETO，干擾下游靶基因的異常調控，特異地靶向白血病啟動細胞，揭示了冬凌草甲素靶向治療AML-M2b的分子機制。與相關企業聯合開發抗白血病新藥冬凌草甲素制劑，獲國家食品藥品監督管理總局（CFDA）Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗批件。

　　揭示了砷劑聯合伊馬替尼治療CML的分子機制，發現砷劑可使CML致病癌蛋白BCR-ABL發生泛素化修飾及降解，聯合應用砷劑與伊馬替尼可產生協同作用，為協同靶向治療CML提供了藥理基礎。項目組開展的復方黃黛片聯合伊馬替尼治療CML的Ⅲ期臨床試驗已獲CFDA批準。

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