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　　 ——專家解讀分析新修訂歐盟藥品生產質量管理規范第15附錄內容及影響
　　
　　 編者按　3月30日，歐盟在其官方網站發布了新修訂的歐盟藥品生產質量管理規范（EU-GMP）第15附錄-確認與驗證的最終稿（簡稱新修訂附錄15），其將于2015年10月1日生效。新修訂附錄15在去年2月發布的附錄15確認與驗證草案（簡稱草案）的基礎上有了較大改變，可作為原料藥生產中所涉及的確認與驗證的參考指南。專家認為，這一舉動也將影響我國新修訂藥品GMP附錄確認與驗證的最終定稿工作，并可以預見中國制藥企業新一輪整改風暴的來臨。我們邀請中國醫藥設備工程協會、國際制藥工程協會中國分會的專家對新修訂附錄15的主要變化及其帶來的影響和挑戰進行分析探討，以期為我國相關企業及有關部門提供參考?！?

　　新修訂附錄15綜合參考了歐洲藥事法第四卷的第一部分和第二部分，以及附錄11計算機化系統、ICH Q8制藥開發、ICH Q9質量風險管理、ICH Q10制藥質量體系、ICH Q11原料藥開發與生產，以及EMA制劑工藝驗證指南。新修訂附錄15總則也提到也可作為原料藥生產中所涉及的確認與驗證的參考指南。從這個表述可以看出，歐盟各GMP之間的聯系越來越緊密，各指南之間實現了“無縫銜接”。

　　新修訂附錄15的核心是藥品與工藝的生命周期。其中提到設施、設備、系統、公用工程、產品及工藝的確認與驗證均應考慮生命周期理論的應用。另外，最近制藥行業內的熱點話題“數據完整性”也出現在其中。

　　 主要變化

　　原則  本章描述了新修訂附錄15的適用范圍——藥品制造的設施、設備、公用工程與工藝的確認與驗證；同時說明了“通過在藥品與工藝整個生命周期的確認與驗證來控制其特定操作的關鍵方面”的要求；對影響驗證狀態的變更應進行評估；說明了可以參考的指南文件。

　　總則  本章指出確認與驗證的范圍和程度應基于質量風險管理的活動。值得注意的是，本章特別提到“回顧性驗證不再被認為是可接受的方法”，更傾向于連續確認和日常監控用于支持驗證狀態的維護，同時認可使用外部資源支持企業內部的確認和驗證活動。

　　確認與驗證組織策劃  本章強調所有確認和驗證活動都應進行策劃，并考慮其生命周期。對驗證主計劃內容進行了修改，將草案中提到的“方案和報告格式模板”、“計劃和時間表”、“驗證所需資源的評估”以及“物料供應商資質評估”等內容放在其他文件中體現，從而突出驗證主計劃作為綱領性文件的作用。

　　另外，該章節也有一些較細微的變化，如在草案中“驗證”常常單獨出現，而在新修訂附錄15中在“驗證”前增加了多處“確認”，由此也可以看出歐盟還是非常注意“確認”和“驗證”的區別的。

　　另一個顯著變化是強調數據完整性在確認和驗證工作中的應用及如何保證獲得的數據的完整性。

　　文件（包括驗證主計劃）  本章中提到“文件質量管理規范在整個產品生命周期內為知識管理提供重要支持”，這是結合了ICH Q10的一個重要的助推器——知識管理?？v觀產品生命周期中的知識管理，其重在生命周期的關鍵點，包括制藥開發研究、技術轉移活動、工藝驗證研究、變更管理、生產經驗、持續改進等。

　　該章和草案相比，還增加了兩項內容：一是提到“當適用時，確認文件可以合并”，比如安裝確認和運行確認。這表現出歐盟對文件的態度并不要求過分拘泥于形式。二是提到如果藥企使用了供應商提供的方案，企業應評估適用性和符合性，必要時可增加額外文件和補充方案。

　　設備、設施、公用工程與系統確認階段  本章內容提到“確認活動應考慮所有階段，從最初編寫用戶需求說明或初始工藝開發，到最終設備、設施與系統的停用”，完全結合了生命周期的理念。

　　根據國際制藥工程協會（ISPE）制定的良好實踐指南-基于風險分析的調試和確認（2011年版）的有關要求，藥企的設施、設備、系統的確認和驗證工作均應圍繞“產品質量”這一永恒宗旨。

　　相對草案來說，本章的變化一是對工廠驗收測試（FAT）的要求有所降低，由“必須”改為“如果適用，可以進行FAT”，這需要藥企自行評估確定。二是對性能確認（PQ）在一定情況下與運行確認以及工藝驗證合并實施的做法更加肯定。

　　再確認  這一章由草案中的第10章前移到第4章，雖然書面內容有所減少，但總要求卻在提高。如草案中提到“需對人工過程的持續有效性進行考慮”，正式文件中并沒有提到人工過程，而是要求應對所有過程（人工過程和自動過程）的累積效應進行評估，從而考慮整體過程的持續有效性。

　　工藝驗證  這一章節變化較大，結合了EMA制劑工藝驗證指南的要求，強調在工藝設計階段需參考ICH Q8，在工藝性能確認階段需參考EMA制劑工藝驗證指南，在持續工藝確證階段需參考EU GMP附錄15確認與驗證。

　　這里保留了“工藝驗證三個批次”要求，這個表述與FDA于2011年發布的工藝驗證指南中“工藝驗證運行批次”的要求不一致，但在新修訂附錄15中要求“在日常生產條件下至少連續生產三批形成一個驗證程序是可以被接受的”。

　　這里還提到了更多的工藝驗證選擇方法。相對于草案，這里提到了混合驗證法，即“傳統方法”和“持續工藝確證”混合使用的方法。另外還提到了“分組法”或“括號法”在工藝驗證中的應用，主要針對同品種，不同批量、產品劑量、包裝規格和形式等情況。

　　此外，還有“回顧性驗證不再被認為是可接受的方法”的表述。這是基于現在工藝驗證的概念已經深深植入制藥行業，回顧性驗證也就沒有必要存在了。

　　另外本章還提到，對臨床試驗藥品（IMP）的工藝驗證，可以參考附錄13臨床試驗用藥品進行。

　　包裝驗證  本章新增了對外包裝設備進行確認的要求。

　　公用工程確認  在草案中該章節為“公用工程驗證”， 這里改為“公用工程確認”。

　　分析方法驗證  草案中提到“微生物檢測方法應經過驗證，以確保測試產品不會影響結果”，現將“結果”改為“微生物回收率”，說法更明確、更嚴謹。

　　清潔驗證  本章的變化較大，主要體現在以下幾點：

　　1.歐盟在2014年11月份發布的《在共用設施生產不同藥品使用風險辨識建立健康暴露限度指南》已成為歐盟GMP第三部分的第六個文件，該指南介紹了基于毒性計算藥品殘留的方法，新修訂附錄15因此引用了該指南。

　　2.提出了基于毒性的評估并不適用于所有情況，如某些蛋白類產品在暴露于極端pH或高溫條件下會發生降解和變性，或者失去其藥理活性，因此這種情況不應使用毒理評估的方法。

　　3.本章提出，如果不能測試特定的產品殘留，可以使用TOC（總有機碳）和電導率的方法考慮殘留限度。該方法在草案中沒有提到。

　　4.增加了在清潔驗證方法開發階段對微生物和內毒素帶來的風險進行考慮。

　　5.提出在制定清潔程序時應對清潔暴露時間進行考慮，包括干凈設備保留時間（設備清潔完畢到再次使用的間隔時間）和臟設備保留時間（設備使用結束到開始清潔的間隔時間）。

　　6.關于最差條件的選擇，這里提出了應該考慮溶解性、清潔能力、毒性和效能。

　　7.關于回收率，重點強調了應該考慮和產品接觸的各類設備表面，這給取樣方法驗證提出了更嚴格的要求。

　　8.提出如果無法保證設備的清潔效果，應考慮使用專一設備，可參見歐洲藥事法第四卷第一部分的第一章和第三章的內容。

　　9.刪除了草案中關于清潔驗證沖淋水取樣的描述。

　　從上述變化可以看出，新修訂附錄15對清潔驗證部分的修改非常明顯而具體，這和近期歐盟關注的“控制污染和交叉污染”相吻合。

　　術語  相比草案，這里新增了兩條術語：清潔確證和用戶需求說明（URS）。相對清潔驗證來說，清潔確證并不是為了證明清潔程序有效的書面證據，而是為了證明某次清潔是否符合要求而進行的一系列活動。在生產臨床試驗樣品時，清潔確證可以取代清潔驗證。

　　 影響深遠

　　眾所周知，我國新修訂藥品GMP附錄“確認和驗證”分別于2013年3月和2014年6月發布了征求意見稿（主要參考了歐盟GMP附錄15確認與驗證的內容），目前尚未定稿。相信隨著新修訂附錄15確認與驗證的發布，我國相關部門也會展開積極討論，并推動我國GMP附錄確認與驗證的最終定稿。定稿一旦發布，可以預見，中國制藥企業新一輪整改風暴將來臨。新修訂GMP附錄15無疑是藥企在風暴中正確把握方向的新航標，將為企業確認和驗證工作提供有效的指導。

　　目前，FDA、EU、WHO以及東南亞聯盟已經發布或正在修訂的有關確認與驗證指南已經加入了包括產品生命周期、質量風險管理、質量體系管理、知識管理以及質量源于設計的新理念，確認與驗證也正在與如今的技術水平緊密結合。

　　歐盟發布新修訂GMP附錄15的影響不僅限于歐盟或歐洲經濟區內，也將給全世界的制藥行業帶來重大影響。按照慣例，國際藥品檢查協定/藥品檢查合作計劃組織（PIC/S）會將歐盟GMP指南轉化成相應PIC/S的GMP指南，而且新修訂GMP附錄15將在今年或明年的PIC/S GMP指南修訂中被引入，并在PIC/S范圍內實施。

　　我國企業特別是已經或有意向進行高端認證的企業應當特別關注新修訂GMP附錄15?？梢灶A見，在這個指南生效后，向歐盟或PIC/S區域新的申報與現場檢查中都會涉及這個指南，用新指南的思路進行驗證與確認也將成為這些企業不可回避的現實。

　　近幾年來，制藥法規和質量管理理念在不斷發展，特別是ICH Q8，ICH Q9，ICH Q10使得質量風險管理(QRM)、質量源于設計(QbD)及產品生命周期中的制藥質量體系（PQS）等理念逐漸深入人心。為了使這些理念在GMP活動中能夠更好貫徹，歐盟和FDA圍繞著這些理念發布或更新了一系列法規和指南。法規和指南的更新必然會要求制藥行業按照新的標準更嚴格地執行藥品生產過程，提高自身的制藥質量體系。

　　我國制藥企業水平總體上與歐美制藥企業還有較大的差距，因此如何轉化歐美制藥法規，逐步提高我國制藥水平就成為我國藥企當前的重中之重。從藥企層面來說，如何面對新法規對自身制藥質量體系的沖擊，以及如何切實將質量風險管理、質量源于設計及產品生命周期中的制藥質量體系融入自身，是其面臨的重大挑戰。（馬義嶺  賈曉艷  徐禾豐）

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