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　　本報訊　記者白毅報道　中國科學院廣州生物醫藥與健康研究院劉興國研究組以患者的誘導多能干細胞（iPS細胞）及分化獲得的肝樣細胞為模型，闡明了丙戊酸誘發Alpers-Huttenlocher綜合征肝毒性的機制，從而為解決這一臨床難題提供了靶點和候選藥物篩選策略。據悉，這也是首次利用iPS技術建立的遺傳特異的毒理學模型。

　　線粒體相關肝病分遺傳原發性和后天繼發性兩類，是急性肝功能衰竭的最重要原因，至今沒有有效的治療方法。其中，Alpers-Huttenlocher綜合征是線粒體特異性DNA聚合酶POLG突變導致的一種嚴重的遺傳性神經代謝疾病，臨床常有難治性癲癇等神經疾病癥狀。丙戊酸是一種廣譜的抗癲癇藥物，對治療癲癇效果良好。但使用丙戊酸對Alpers-Huttenlocher綜合征患者進行治療時，經常會導致患者急性肝衰竭（約1/3的患者服用丙戊酸3個月發生），造成這一臨床現象的機制一直未闡明。

　　劉興國研究組將iPS技術應用到Alpers-Huttenlocher綜合征中，首次實現該病成纖維細胞的重編程，獲得了iPS細胞，并進一步分化為肝樣細胞。他們通過分析肝樣細胞的表型和線粒體形態以及功能的變化，發現患者特異來源的肝細胞線粒體存在形態、能量合成、線粒體DNA含量的缺陷。與正常人來源的肝樣細胞進行比較發現，使用丙戊酸處理后，其更容易發生凋亡。

　　研究人員進一步研究發現，這種凋亡的敏感性與線粒體通透性孔道mPTP相關，使用mPTP特異性抑制劑可以減少因丙戊酸導致的患者細胞凋亡。

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