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　　“十一”期間的煙臺秋高氣爽，鵝黃的銀杏葉在涼爽的微風輕輕搖曳。因為在美國進行臨床研究的注射用利培酮緩釋微球制劑臨時增加一個劑量組，一大早，微球中試車間的主管高飛就來到車間和其他放棄假日的同事們一起忙碌起來，穿戴上工作服，檢查設備狀態，確認原料批號……高飛所在的微球中試車間，是依托綠葉制藥集團的“長效和靶向制劑國家重點實驗室”的重要組成部分。就在10多天前，這個實驗室正式通過了科技部組織的專家驗收，成為我國惟一以長效和靶向制劑為主要研究方向的企業國家重點實驗室，也成為綠葉乃至全國創新制劑研發的一塊新高地。

　　 目標    滿足臨床治療需求

　　“選擇全新化合物，還是選擇創新制劑？”20年前的綠葉制藥，就已高瞻遠矚地立于新藥研發潮頭，做出了最適合企業發展的決策。由于發現全新分子實體越來越難，而創新制劑具有研發周期短、投資少、風險低，而有效性、安全性又有保障等優勢，對創新制劑的開發目前獲得了國際大型制藥企業的青睞，新型釋藥系統研發成為制藥行業發展最快的領域之一。

　　長效緩控釋和靶向制劑這兩種新型釋藥系統是創新制劑的代表，具有廣闊的開發和應用前景。綠葉從2000年開始介入創新制劑領域，是國內最早進入該領域的企業之一。“研發工作都是以解決臨床未滿足的需求和重大產品的不足為最終目標?！痹撝攸c實驗室負責人、綠葉制藥集團副總裁李又欣博士向記者言簡意賅地詮釋了綠葉進行創新制劑研發的戰略。

　　所謂長效緩控釋技術，即是把藥物包埋在一種具有生物相容和可降解性的輔料里，將其注射到體內后藥物可緩慢釋放，長時間發揮治療作用，有利于提高藥物療效和降低副作用，也能大大提高患者的依從性。其中，生物降解性微球制劑技術是最重要的長效緩控釋技術之一，一次給藥即可滿足幾周到1年的用藥需求。“該技術在慢性疾病如糖尿病、中樞神經系統疾病如帕金森病、阿爾茨海默病、精神分裂癥等需要長期給藥的疾病領域應用看好，能夠一箭雙雕——解決用藥依從性并提高療效?！崩钣中澜忉?。

　　以抗精神分裂癥藥為例，患者用藥依從性差，復發率高。為克服已上市微球產品在給藥后前3周幾乎無藥物釋放的缺陷，綠葉研制和開發了無藥物遲釋期、起效迅速、療效更穩定的微球制劑，兩周給藥一次，可維持穩態的血藥水平，持續發揮抑制精神分裂癥的作用，優化了精神分裂癥的臨床治療。而用于治療帕金森病的長效微球制劑在國際上也是首創，兩周給藥一次，將有可能在國際上首先實現連續多巴胺能刺激的治療方式，有望緩解口服制劑帶來的肢體自主震顫等不良反應，并提高治療效果，解決臨床治療帕金森病懸而未決的問題。目前，這兩個產品都正同步在中美開展臨床研究。

　　此外，目前綠葉在研的用于治療老年退行性疾病、糖尿病、癌癥等疾病的微球產品最終都落腳于滿足臨床需求。

　　“靶向制劑針對的主要是腫瘤治療?！崩钣中澜榻B，靶向技術是指可以將藥物在體內按需要傳輸到特定部位的制劑技術。其中脂質體技術，是將帶有靶向基團的基質做成一種類似于動物機體細胞的納米級小球，將活性藥物包裹于其中有效地被運送到靶器官內釋放，增加藥物的溶解性和靶向作用，提高用藥量及藥效，減少毒副作用。

　　早在上個世紀90年代，作為國內最早開展脂質體研究的企業之一，綠葉就針對當今最有效的抗腫瘤藥物之一紫杉醇注射液臨床應用中存在的缺陷，采用新型脂質體遞藥技術，成功研發了迄今為止全球惟一上市的注射用紫杉醇脂質體（力撲素）。

　　南京綠葉思科藥業有限公司總經理、力撲素的主要研發者程光介紹，力撲素以脂質體為載體將難溶性紫杉醇包裹于內，解決了紫杉醇難溶性的問題，避免了紫杉醇注射液中聚氧乙基代蓖麻油引發的諸多不良反應和超過敏反應，使原來因對紫杉醇注射液溶劑過敏，以及伴有糖尿病、高血壓、潰瘍病的腫瘤患者重新獲得了治療機會，從而拓寬了紫杉醇的臨床應用范圍，增強了機體的耐受性及順應性，提高了藥物的穩定性。“力撲素連續多年銷量在國內同類產品中位居前列，成為國內單品種銷售額排名前5的抗腫瘤藥物，也是其中惟一的新型釋藥產品”。

　　 突破　開發關鍵技術平臺

　　“了解臨床需要、市場需要的技術才是最有價值、最有生命力的，我們把創新制劑的關鍵技術列于新藥開發的重要位置?！崩钣中勒J為，制約我國創新制劑發展的瓶頸之一就在于缺乏高技術平臺。

　　以微球和脂質體為例，因為存在較高的技術壁壘，其關鍵技術掌握在歐美和日本等發達國家之手。目前全球共上市了10余個微球制劑品種，我國卻還沒有自主研發的創新產品上市；全球已上市了17個脂質體品種，但我國僅有兩性霉素B、紫杉醇脂質體等寥寥可數的產品。“我國微球和脂質體技術和產品的自主研發亟待加速?！崩钣中缽娬{。

　　瞄準國內空白、構建長效緩釋微球制劑技術平臺一直是綠葉制劑創新的重中之重。10多年的默默耕耘，他們建立了一系列核心關鍵技術的長效緩釋微球開發技術平臺，建成了系統完善、國內一流的長效制劑研究平臺，包括從輔料研制、制劑小試、制劑中試放大到產業化各個環節的完整過程，形成了系統的研發能力，研究水平處于國內領先、國際先進，在國際上頗具競爭力。目前，綠葉在研的6個微球制劑有3個為國際首創，其他項目也均是對國際重大產品的改進。

　　特別值得一提的是，高飛所在的微球中試車間，是按國際cGMP標準自主設計和建設的全程無菌中試車間，其技術設備、制備工藝全部自行研發，微球制備規模達到5000支/批，年產25萬支，預計年產值5億元以上，可滿足中試工藝研究、臨床研究樣品制備和中等規模商業化產品生產的需求，為長效制劑的大規模產業化奠定了堅實基礎。驗收時，重點實驗室評審專家給出了這樣的評價：“這個車間的設備是世界上最先進的微球制劑生產設備之一?！?

　　當年親自參與微球中試車間建設的高飛回憶往昔，感慨萬千：車間圖紙的反復設計、設備選型的詳細考究、與設計工程師的反復溝通討論、夜以繼日的設備調試與樣品試制……每個人都難以忘記那個冬天在冰冷的板房中奮戰的日子。

　　而綠葉的脂質體技術研發平臺是目前國內惟一的脂質體工藝技術平臺，在脂質體新藥處方的設計篩選、小試、中試工藝研究、產業化技術、臨床研究及應用等方面取得了突破性進展，并形成較為成熟的具有自主知識產權的腫瘤藥物脂質體新藥研發產品鏈。除力撲素外，該平臺目前已經有5個項目正在開發。

　　力撲素從產業化工藝、材料、設備等方面進行了自主創新和集成創新，突破了若干產業化的關鍵技術瓶頸：創新性地建立了紫杉醇脂質體的產業化關鍵技術平臺，建成了獨特的產業化生產線，年產能較初期擴大了50倍；針對脂質體關鍵輔料，成功開發了精制卵磷脂產業化新工藝和新標準，填補了國內空白；創新性地建立紫杉醇脂質體生產管理規范和質量管理體系，制定了首個注射用紫杉醇脂質體國家標準。

　　在瞄準關鍵技術的同時，綠葉還緊緊抓住制約我國制劑創新的另一命門——輔料，大力自主研發高端載體材料。實驗室建成了符合GMP要求的藥用長效制劑輔料中試合成車間，確定了4種型號PLGA的規?；a工藝，獲得穩定的工藝制備參數，并完成相關生產標準操作規程的制定。李又欣介紹，上述4種型號PLGA達到美國（ASTM）的標準要求，并形成了自主藥用輔料質量標準；突破了注射級脂質體輔料的精制技術，完成4類合成磷脂的中試試驗，制備得到的中試樣品質量達到進口產品標準；掌握了天然卵黃磷脂PC提取及分離方法，開發了DSPC、DMPG、DSPE-mPEG2000等系列合成磷脂膜材料及以前列腺特異性膜抗原、葉酸等配體為靶頭的新輔料。

　　綠葉技術平臺的打造是全方位的，不單單關注產業化，還關注到了基礎研究：針對長效和靶向制劑的研究熱點和難點，他們大量開展包括生物大分子藥物新型制劑的研究、生物載體對多肽藥物穩定性影響的研究、持續多巴胺能刺激治療帕金森病釋藥機制研究、三受體抑制新機制治療抑郁癥機理研究、微滲析技術評價長效制劑體內藥效和藥代行為研究等。

　　“綠葉每年拿出7%的銷售收入用于高水準的新藥研發，目前實驗室投入近4億元，就是希望打破依賴國外的局面，實現先進釋藥技術上、中、下游產業鏈的順利銜接。”李又欣說。

　　 關鍵　培養競爭優勢人才

　　當今，人才是科學發展的第一資源。實力的競爭歸根到底是人才的競爭，誰擁有人才誰就具有競爭力。綠葉“引進人、用好人、發展人，以人才發展引領和支撐創新制劑發展”的理念在國家重點實驗室得以最大彰顯。 

　　“我國制劑研發重基礎，對技術重視不夠，而對企業來說，制劑創新最后還是要落在產業化上。”李又欣表示。為此，重點實驗室憑借完善先進的技術平臺、優越的科技創新環境深耕著產業化人才培養的沃土。

　　從一名普通生產技術員成長為微球中試車間主管，高飛就是綠葉自身培養的產業化人才中典型而又普通的一員。2005年7月從中國藥科大學藥物制劑專業畢業后，高飛進入綠葉制藥，先在注射劑車間擔任生產技術員，后來調入研發中心制劑中試研究部擔任研究員?！按蟛糠种苿W（包括微球和脂質體等）相關的理論知識，學校的專業課都有詳細講解，但真正涉及生產放大的知識卻很少”。剛畢業時的高飛對于微球制劑的中試放大生產，可以用“懵懂”一詞形容，什么都要從頭學起。而后來，實際項目的歷練、領導的指導、公司提供的外出培訓、內部培訓等方式大大提升了他的專業知識和技能。

　　幾年來，這個當初稚嫩的小伙子在這片沃土中快速成長：相繼參與和負責了多個微球制劑項目相關的中試放大工藝設計和工藝研究、樣品制備，及相關申報材料撰寫等，并作為主要負責人完成了兩個微球制劑中試車間技術轉移，目前微球中試車間已成功轉移3個項目的工藝優化。

　　此外，重點實驗室還與沈陽藥科大學、上海中醫藥大學、中國海洋大學、吉林大學、煙臺大學等合作培養產業化人才。其中，2002年綠葉與煙臺大學聯合創辦藥學院，共同承擔本科、研究生教育，特別是近年來以重點實驗室研究為基礎，以煙臺大學為依托開展了“重大新藥型釋藥系統”國家特殊需求博士人才培養項目。同時，實驗室開放研究課題，由綠葉拿出部分費用供實驗室作為課題經費，公開招標，以吸引國內人才加盟。

　　“除了培養自身人才、招賢國內人才外，吸納外部人才也是不可或缺的，尤其是掌握核心技術的人才?！崩钣中廊缡钦f。

　　李劍光正是李又欣口中重點實驗室夢寐以求的這類人才。1989年畢業于北京大學的李劍光獲得了細胞生物學學士，1994年獲得美國普杜大學生物學博士學位后，在美國匹茲堡大學從事制劑博士后研究，1997年受聘在美國俄亥俄州立大學藥學院任教，2009年評為終身正教授，成為華人中最年輕的正教授之一。作為國家第5批“千人計劃”入選者，2011年他接住綠葉拋出的橄欖枝，擔任重點實驗室高級技術顧問，負責靶向釋藥系統技術研發、質量標準前沿技術及產業化關鍵技術研究的支持工作。目前，由他負責指導的項目如隱形脂質體、葉酸及PSMA-主動靶向脂質體、復方脂質體、靶向膠束等研究項目均已取得突破性進展。

　　幾年來，實驗室采用“引進和培養相結合，更加注重培養”的方針，規模不斷擴大，形成了一支技術力量雄厚、知識結構合理、富有創新精神、嚴謹踏實的專業人才隊伍。實驗室固定人員由當初的90人增加到120人，以中青年為主，具有高級職稱的53人。博士38人，占實驗室總人數的32%。“千人計劃”2人，“國務院特貼專家”3人，“泰山學者”6人，中國藥學會藥劑專業委員會、國際合作工作委員會、知識產權專業委員會委員各1人；中國藥理學會理事、中國毒理學會理事各1人，省優秀中青年專家3人，省市拔尖人才1人，學科帶頭人6人，訪問學者、博士后7人。

　　正是得益于這些“鳳凰”，重點實驗室這棵梧桐樹茁壯成長：申請并承擔了國家及省部級科研課題12項。其中，“973”計劃子課題2項，國際科技支撐計劃子課題1項，國家企業技術中心創新能力專項1項，國家及省級重大專項課題8項。研發成果獲中國藥學會科學技術一等獎1項，山東省科技進步一等獎1項；獲得授權及申請的發明專利20多項；發表主要學術論文20篇。

　　夕陽西下，審核完生產記錄，高飛和同事們結束了一天忙碌的工作。邁出車間的大門，高飛舒展了一下勞累的雙臂，而他的心也在秋日余暉的溫暖中再次升起一股渴望：一個個治療帕金森病、阿爾茨海默病等疾病的創新微球制劑能陸續從這里走向臨床，服務百姓。     （本報記者白毅）

鏈接：設在醫藥企業的國家重點實驗室

　　釋藥技術與藥代動力學國家重點實驗室：天津藥物研究院

　　抗體藥物研制國家重點實驗室：華藥集團新藥研究開發有限責任公司

　　新型藥物制劑與輔料國家重點實驗室：石藥集團有限公司

　　藥物制劑新技術國家重點實驗室：揚子江藥業集團有限公司

　　創新藥物與制藥工藝國家重點實驗室：上海醫藥工業研究院

　　藥物先導化合物研究國家重點實驗室：上海藥明康德新藥開發有限公司

　　抗體藥物國家重點實驗室：上海張江生物技術有限公司

　　長效和靶向制劑國家重點實驗室：山東綠葉制藥集團有限公司

　　中藥制藥過程新技術國家重點實驗室：江蘇康緣藥業股份有限公司

　　中藥制藥共性技術國家重點實驗室：魯南制藥集團股份有限公司

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