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    二十世紀末,甲磺酸伊馬替尼(伊馬替尼)在慢性髓性白血病(CML)治療領域獲得的巨大成功,引發了針對CML致病基因產物——BCR-ABL融合蛋白及其下游信號傳導旁路的小分子藥物的研發和應用的蓬勃發展。在本屆年會上,有關CML的內容依然延續著與往年相似的主題——靶向治療。
     
    ABL激酶抑制劑治療CML的進展
    美國圣弗朗西斯科加州大學Shah教授介紹了先后問世的三代ABL激酶抑制劑治療CML的最新結果。
    IRIS研究顯示,伊馬替尼400 mg/d一線治療初發CML慢性期患者,6年間仍可獲持久療效:完全遺傳學緩解(CCR)率達82%,疾病進展率和毒副作用發生率逐年下降,預計6年總生存率為88%。但特別值得關注的是,少數患者發生了臨床耐藥(包括原發和繼發耐藥)。耐藥主要源于伊馬替尼不能有效抑制BCR-ABL激酶的活性,機制包括血藥濃度偏低、藥物轉運體(如hOCT1)基因表達降低或活性減弱、BCR-ABL激酶結構域突變妨礙伊馬替尼與之有效結合、BCR-ABL基因擴增或過表達以及Ph染色體克隆演變等。另外,與BCR-ABL無關的機制也參與引發耐藥。
    兩年來,以達沙替尼、尼羅替尼和bosutinib為代表的第二代ABL激酶抑制劑給伊馬替尼耐藥患者帶來了福音。分別于2006年和2007年獲得美國FDA批準的達沙替尼和尼羅替尼可使約半數伊馬替尼耐藥和不能耐受的CML慢性期患者達CCR,正處于臨床試驗階段的bosutinib也可使上述患者獲得30%的CCR率。但第二代ABL激酶抑制劑對T315I型突變耐藥無效。
    第三代ABL激酶抑制劑(如Aurora激酶抑制劑VX680、PHA739358和XL228)成功克服了T315I型突變耐藥,Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗已獲得了令人鼓舞的結果。
    盡管如此,患者對第二代ABL激酶抑制劑繼發耐藥的發生率較高且出現較早,進展期患者尤為明顯。聯合第二代和第三代ABL激酶抑制劑(如達沙替尼聯合VX680)作為相應對策的臨床試驗正在設計中。鑒于達沙替尼和尼羅尼替比伊馬替尼具有更高的抑制BCR-ABL激酶的活性,美國M.D.Anderson癌癥中心近期進行了將兩藥分別作為初發CML慢性期患者一線治療的小規模前瞻性研究,獲得了令人驚喜的結果:在治療12個月內,達沙替尼(100 mg,每日1次或50 mg,每日2次)和尼羅替尼(400 mg,每日2次)均獲得了100%的CCR率,顯著高于伊馬替尼400 mg/d和800 mg/d的歷史對照。
     
    CML治療中的分子學監測
    澳大利亞醫學與獸醫科學研究所Branford教授著重講述了CML治療中分子學監測的指標和臨床意義。
    采用實時定量PCR方法監測外周血BCR-ABL轉錄本水平,對判斷靶向藥物的療效和預后有重要價值。IRIS研究證實,初發CML慢性期患者伊馬替尼治療1年內獲得主要分子學緩解(MMR)預示著5年內不會發生疾病進展。有研究顯示,干擾素治療失敗的慢性期患者在經伊馬替尼治療獲得CCR后,1年內達MMR與持久的CCR相關:不可測得BCR-ABL轉錄本者無一喪失CCR,相反,30%檢測到BCR-ABL者陸續喪失了CCR。另外,分子學療效反應著細胞遺傳學療效。在伊馬替尼治療中,骨髓細胞遺傳學評估在患者獲得MMR后即不再重要,未獲MMR或喪失MMR者方須常規進行細胞遺傳學分析。
    BCR-ABL激酶區突變篩查是分子學監測的另一項指標,可為早期發現ABL激酶抑制劑耐藥和指導后續治療提供重要依據。值得注意的是,伊馬替尼治療中出現的突變類型與CML疾病轉化的趨勢相關(E255K和T315I具有高度的疾病轉化傾向),也是選擇第二代或第三代ABL激酶抑制劑的關鍵性參數:非T315I型突變可選用第二代,否則宜嘗試第三代。最新的研究揭示,不同的突變類型對達沙替尼和尼羅替尼的反應也存在著差異。
     
    CML急變的生物學機制
    美國Fred Hutchinson癌癥研究中心Radich教授闡述了當前認識到的導致CML急變的生物學機制,如BCR-ABL直接誘發基因損傷和不穩定、染色體畸變、致癌和抑癌基因突變、基因和信號旁路調節異常等。
    近年的研究發現,SOCS2和PRAME基因、Wnt/b-catenin旁路以及微小RNA(miRNA)表達水平的改變在CML發生疾病進展中發揮了作用。
    Radich教授最后強調,尋找“疾病進展基因”是很困難的,一旦發生急變,目前任何治療(包括第二代或第三代ABL激酶抑制劑和異基因造血干細胞移植)的效果都遠不如人意,因此,要特別重視CML疾病早期的有效控制,以防止急變的來臨。
    縱觀本屆年會,各種分子靶向藥物治療的相關研究遍及CML的整個領域,研究的主流為重視疾病早期的有效控制、治療中的分子學監測和耐藥以及耐藥后更強、更新的靶向藥物的合理應用。

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