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    脂質體最早是在1965年被英國學者Bangham等作為研究生物膜的模型提出的。它是由脂質雙分子層組成，內部為水相的閉合囊泡。脂質體的大小從幾十納米到幾十微米，在脂質體的水相和膜內可以包裹多種物質。脂質體一經發現，就引起了生物學家、藥學家的興趣。人們開始應用脂質體作為藥物的載體控制藥物的釋放，提高藥物靶向性，以減少藥物的毒副作用，提高藥物療效。目前，脂質體的研究主要集中在四個領域：模擬膜的研究；藥物的可控釋放和體內的靶向給藥；皮膚及化妝品等日用工業品的基質；基因及其他生理活性物質向細胞內的轉運。
    脂質體的靶向性分為主動靶向、被動靶向和物理化學靶向三種。其中，主動靶向是修飾脂質體如微粒與配體（如單克隆抗體、縮氨酸、蛋白質等）偶聯，以提高藥物微粒的靶向性和與靶組織的結合親和力，增加藥物在靶組織中的沉積量。目前，脂質體與配體偶聯的方法較多，科研人員也在不斷加以改進，以提高藥物的靶向性。
    非共價偶聯方法尚存不足
    配體與脂質體偶聯主要有兩種方式：共價鍵與非共價鍵偶聯。其中，直接將配體加到磷脂中，通過混合制備脂質體的方法稱為非共價偶聯法。它具有不需偶聯劑、制備簡單的優點，但配體與脂質體的結合率相對較低（4%~40%），脂質體容易發生聚集，難以控制配體在脂質體上的數量、分布以及配體結合位點等，且配體與脂質體易分離。將半抗原與配體結合可提高配體與脂質體的結合率，但仍未解決脂質體與配體結合力弱、配體在脂質體表面隨機分布等問題。
    共價偶聯方法較為看好
    而以共價鍵偶聯的方法較為常用，即將脂質體上疏水基團與配體以共價鍵結合。常用的疏水基團供體有長鏈脂肪酸（如棕櫚酸）和磷脂[如磷脂酰乙醇胺（PE）和磷脂酰纖維醇（PI）]。配體與脂質體共價偶聯的方法有兩種：配體與偶聯劑反應，再與脂質體反應，形成配體修飾脂質體；偶聯劑與脂質體反應，再與配體反應，將配體連接到脂質體表面。
    ▲配體與脂質體以硫醚鍵偶聯
    蛋白質中常含有巰基，巰基可與偶聯劑順丁烯二酰亞胺形成穩定的硫醚鍵，借此蛋白質配體與脂質體偶聯。但有些蛋白質上巰基缺乏或數量不足，需進行修飾，以增加巰基的數量。N-羥基琥珀酰亞胺3-（2-吡啶二硫代基）丙酸酯（SPDP）和琥珀酰亞胺-S-乙酰基硫代乙酸酯（SATA）便是常被用于增加巰基的化合物，它們含有一個伯氨基和被保護的巰基，其伯氨基先與配體蛋白質結合后，采用二硫代蘇糖醇（DTT）或其他還原劑將被保護的巰基轉化成巰基，再與順丁烯二酰亞胺反應，形成硫醚鍵，使蛋白質配體偶聯到脂質體上。國外研究人員采用半胱氨酸修飾scFv抗體，增加配體的巰基，經順丁烯二酰亞胺與脂質體偶聯，形成scFv抗體修飾免疫脂質體，可與腫瘤組織產生的ED-B纖維結合蛋白特異性結合。
    ▲配體與脂質體以二硫鍵偶聯
    配體與脂質體以二硫鍵偶聯是較容易的方法，但二硫鍵在血液中易被還原，使配體與脂質體又分解。為了使配體與脂質體形成穩定的二硫鍵偶聯，可增加配體上的巰基，以此來增加二硫鍵，提高配體與脂質體偶聯的穩定性。增加配體巰基的方法可將原有的二硫鍵還原成巰基或通過SATA、SPDP在配體上引入巰基。配體上的巰基與脂質體上的磷脂酰乙醇胺-吡啶二硫代丙酰胺(PE-PDP)偶聯劑反應，即可形成配體-脂質體的二硫鍵偶聯。國外研究人員采用該技術成功地將單克隆抗體[抗-GD(2)]Fab’片段與阿霉素脂質體通過二硫鍵偶聯，制成的配體-脂質體具有人成神經管細胞瘤靶向性。
    ▲配體伯胺與脂質體羧酸交叉偶聯
    配體上的伯胺可通過與脂質體上偶聯劑末端的羧基反應形成酰胺鍵偶聯。脂質體上偶聯劑末端的羧基先與1-乙基-3-（3-二甲基氨丙基）碳二酰亞胺（EDAC）反應，再與配體上的伯胺反應形成酰胺鍵。常用的偶聯劑為二硬脂酸-N-[羧基丙酰基-（聚乙烯乙二醇）-琥珀酰]磷脂酰乙醇胺（DSPE-PEG-COOH），其末端羧基有一定長度，空間位阻小，易與配體反應，且可避免配體變性而喪失抗原特異性。國外人員采用該方法制備的鐵傳遞蛋白（TF）-脂質體可與小鼠結腸癌細胞靶向結合，并在受體介導下被有效內吞。另外，有人采用N-戊二基磷脂酰乙醇胺（NGPE）制備抗肌漿球蛋白抗體（AM）Fab’-脂質體，Fab’片段與脂質體的結合率為65%~75%，體內實驗表明，AMFab’-脂質體可選擇性地沉積在血管梗死的心肌細胞上。
    ▲配體與脂質體羧基酯化偶聯
    配體上的羥基可與脂質體聚乙二醇（PEG）衍生物鏈末端羧基通過酯化偶聯。國內科研人員將末端帶羧基的二棕櫚酰磷脂酰乙醇胺（DPPE）PEG衍生物（DPPE-PEG3000-COOH）結合于脂質體中，制成長循環脂質體，再通過其羧基與配體上羥基的酯化作用，將膀胱癌單克隆抗體BDI-1或小鼠免疫球蛋白G(IgG)與脂質體表面偶聯，制成免疫脂質體。體外靶細胞殺傷活性檢測和小鼠組織分布試驗表明，該免疫脂質體可選擇性殺傷人膀胱癌細胞EJ，減少脂質體在肝、脾中的分布，延長血中滯留時間。
    ▲配體與脂質體以腙鍵偶聯
    配體上的醛基可通過與脂質體上酰肼基反應以腙鍵偶聯到脂質體表面。為了避免配體失去免疫活性，可采用半乳糖氧化酶或高碘酸在溫和的條件下，將配體即免疫球蛋白長鏈上特定區域的糖基氧化成醛基，直接與脂質體上的月桂酸酰肼反應，形成立體穩定的靶向脂質體。國外有人采用該方法制備了含抗癌前藥5-氟-2’-去氧尿嘧啶的大鼠結腸腺癌單克隆抗體(抗-CC531)免疫脂質體。它可選擇性地轉運到癌細胞表面，并內吞入溶菌酶間質。
    ▲抗生物素蛋白-生物素配體與脂質體偶聯
    抗生物素蛋白-生物素技術是制備藥物配體靶向制劑的一個非常有用的方法，它可分步將抗生物素蛋白和生物素偶聯到脂質體上。偶聯后的抗生物素蛋白或生物素抗體仍具有免疫活性，且在短時間內不被吞噬，能多途徑與靶細胞結合，增加靶向性。有研究人員首先制備了含生物素-氨基-乙酰基雙十六酰基磷脂酰乙醇胺的脂質體，然后分別與生物素CA-125(CancerAntigen125)抗體和生物素蛋白鏈菌素抗體偶聯，形成免疫脂質體。體外實驗表明，它可選擇性地結合到高表達CA-125抗原的OVCAR-3細胞上。
    在過去的幾十年，靶向脂質體的研究成為先進遞藥技術的熱點。無論從活性基團的選擇、修飾方法的發明、靶向作用的檢測，還是體內藥代、藥效研究和臨床應用都取得了非常可喜的成績，特別是對于基因藥物制劑有著其他方法不可替代的優點。可以預見，經過人們的不斷努力和探索，將來一定可以做到定點、定時、定量控釋給藥，為臨床治療不同疾病提供更好的選擇。

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