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    神經退行性疾病是一組原因不明的中樞神經系統疾病，分為慢性和急性兩類，
如老年癡呆為慢性神經退行性疾病，腦缺血為急性神經退行性疾病。日前在京召
開的中國醫學科學院藥物研究所2005年度科學年會上，該所張均田教授報告了他
們10多年來所進行的丹酚酸B（從中藥丹參中提取出的一種單一成分）防治神經
退行性疾病的研究進展，并指出，丹酚酸B對急性和慢性神經退行性疾病都表現
出良好的效果，有望開發成為理想的治療老年癡呆藥物和抗缺血藥物。
　　■抗氧化清除自由基作用強
　　現已認識到，自由基生成過量是神經退行性疾病的各種發病機理的“交匯點”
，它與胞內鈣超載互相影響，出現所謂“惡性前饋循環”。張教授說，多種實驗
方法研究表明，丹酚酸類化合物具有很強的抑制脂質過氧化和清除超氧陰離子和
羥基自由基的作用。丹酚酸B對維生素C-NADPH和半胱氨酸-Fe2+誘發的實驗大鼠
肝、腦、腎微粒體及腦勻漿的脂質過氧化反應均有顯著的抑制作用，表現為丙二
醛生成量的減少，對黃嘌呤-黃嘌呤氧化酶所產生的超氧陰離子也有較強的作用。
此外，其抗氧化清除自由基的活性是維生素E、甘露醇和銀杏提取物E761的100倍，
是目前發現的抗氧化活性最強的天然成分之一。
　　采用MCAO模型證明，丹酚酶和丹酚酸B除表現為明顯的抗氧化作用外，還能增
加體內抗氧化物——維生素C、維生素E、谷胱甘肽（GSH）和抗氧酶——超氧化物
岐化酶（SOD）、谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-PX)、過氧化氫酶(CAT)等含量。張教
授分析認為，這很可能是由于丹酚酸有很強的抗氧活性，減少了體內抗氧化物質
的消耗所致。
　　■對腦缺血有良好保護作用
　　腦缺血是一種以微循環血流量下降和葡萄糖/能量代謝障礙為特征的神經系
統疾病，缺血性腦損傷的早期關鍵因素是細胞鈣穩態失調、興奮性毒性、自由基
生成過多和線粒體功能破壞及能量耗竭。腦缺血中晚期出現神經元遲發性死亡和
遲發性炎癥。與神經細胞損傷和死亡結伴而來的是神經癥狀的缺失，記憶和認知
能力的下降及腦梗死、腦水腫。張教授說，丹酚酸B能從多種環節對腦缺血起到
防治作用。
　　首先，張教授說，丹酚酸B可改善實驗大鼠局灶性腦缺血和抗血小板聚集。
他們采用拴線法制備出大鼠局灶性腦缺血-再灌注損傷模型，在大鼠腦缺血前10
分鐘靜脈注射丹酚酸B10毫克/千克一次，結果發現，可明顯改善由缺血-再灌注
損傷所致的神經癥狀異常，降低腦卒中指數和腦梗死面積及腦水腫程度。另外，
丹酚酸B對多種原因引起的血小板聚集和血栓形成，無論是體內或體外試驗，均
有明顯的抑制作用，但不影響凝血系統功能，無出血危險性。
　　其次，丹酚酸B能保護局限性腦缺血-再灌注所致的線粒體損傷。他們在研究
中，從由缺血腦皮層組織提出完整的線粒體，采用Clark-氧電極檢測線粒體呼吸
功能，同時采用生物化學方法測量線粒體電子傳遞鏈復合酶活性。結果表明，腦
缺血-再灌注可明顯損害線粒體的呼吸功能，使P/O比值由2.88降至2.31，3態呼
吸速率由99.93納摩爾O/分/毫克蛋白降至63.22納摩爾O/分/毫克蛋白，4態呼吸
速率由28.01升高至37.59納摩爾O/分/毫克蛋白，呼吸控制率由3.65降至1.70。
丹酚酸3~10毫克/千克體重靜脈注射可劑量依賴性地使受損線粒體P/O比值、3態
和4態呼吸速率接近正常水平。缺血-再灌注腦損傷還能降低復合體Ⅰ和Ⅳ的活性，
而丹酚酸B10毫克/千克體重靜脈注射可使復合體Ⅰ和Ⅳ的活性回升到接近正常水
平。
　　此外，丹酚酸B也能抑制腦缺血-再灌注導致的神經細胞凋亡。他們的研究結
果表明，實驗大鼠缺血1小時再灌注24小時可明顯誘導缺血區皮層神經細胞凋亡，
缺血前給予丹酚酸B3毫克/千克體重、6毫克/千克體重、10毫克/千克體重靜脈注
射，可抑制腦缺血再灌注所導致的神經細胞凋亡，以丹酸酸B10毫克/千克靜注效
果為最佳。實驗大鼠腦缺血1小時再灌注24小時可破壞線粒體膜屏障功能，降低
線粒體膜電位，引起線粒體腫脹，釋放細胞色素C，腦缺血區皮層Caspase-3RNA
和活性蛋白表達增加。上述劑量的丹酚酸B可以保護線粒體屏障功能和抑制Caspase
-3mRNA和蛋白表達。
　　■為老年癡呆治療展現誘人前景
　　由于老年癡呆發病機理研究日益深入，已經出現一些新的治療靶標，其中干
擾β淀粉樣多肽（Aβ）的形成和沉積的思路已為廣大學者所接受。張教授說,他
們的研究首次證實，丹酚酸B在10-8摩爾/升，經25攝氏度孵育30小時，可以完全
抑制Aβ1-40的凝聚和纖維形成。此外，采用MTT還原法，老化（凝聚態）的Aβ3
5-35與PC12細胞孵育48小時后，對PC12細胞產生毒性，應用濃度為1微摩爾/升的
丹酚酸可顯著減輕這一毒性。流式細胞儀分析結果表明，丹酚酸B為10-8~10-6摩
爾/升能明顯抑制Aβ1-40引起的PC12細胞、PC12PS-2和PC12PS2N1411的細胞凋亡，
其抑制率分別為19%、22%和20.8%。
　　張教授表示，當前關于細胞凋亡流行的看法是：缺血缺氧、Aβ、早老素(PS
)等作用于線粒體膜，使膜電位降低，ATP合成減少；活性氧簇（ROS）和胞內鈣升
高，使得細胞色素C釋放增加，從而激活凋亡相關因子，Caspase表達增加導致DN
A斷裂，從而造成細胞凋亡。研究發現，丹酚酸B既有抗腦缺血、改善葡萄糖轉運
和增加ATP含量的作用，又有提高線粒體膜電位、抑制細胞色素C釋放、降低胞內
鈣濃度和ROS生成、抑制凋亡過程上游的凋亡因子Par-4和凋亡執行因子Caspase-
3的表達。
　　他以其課題組所進行的研究進行了舉例說明：如用Westernblot分析證明，PC
12細胞和PC12PS2N1411細胞暴露于Aβ1-4024小時，可觀察到Par-4表達增加，而
用丹酚酸B10-7摩爾/升預處理，可阻止其表達的增加；PC12PS2N1411細胞暴露于
后，線粒體膜電位明顯降低，丹酚酸B為10-7~10-6摩爾/升可使線粒體膜電位恢
復幾近正常水平；向線粒體膜加入Aβ，可引起線粒體細胞色素C顯著釋放，當采
用丹酚酸B10-7~10-6摩爾/升后發現，能顯著抑制細胞色素C的釋放。
　　張教授最后強調，基于他們十多年來所進行的研究，可以認為丹酚酸B在防
治腦缺血和老年癡呆等急慢性神經退行性疾病有良好的前景，值得深入研究。

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