4月16日，美國食品藥品管理局（FDA）發布公告，要求用于經陰道修復盆腔器官脫垂（POP）的外科修補網制造商立即停止在美國銷售和分銷其產品。這項最新命令旨在保護數千名已經接受經陰道修復POP手術女性的健康。

　　自從2016年FDA將用于經陰道修復POP的外科修補網重新劃分為第三類醫療器械后，為保證產品可以繼續在美國銷售，制造商必須以上市前審查標準提交相關數據并獲得上市前批準（PMA）。但迄今為止，經陰道修復POP外科修補網的主要制造商波士頓科學公司（Boston Scientific）和康樂保公司（Coloplast）均未提供補充資料以證明這些醫療器械產品的安全性和有效性。為此，FDA要求上述兩家公司在規定期限內提交產品召回計劃。

　　FDA醫療器械與放射健康中心（CDRH）主任Jeffrey Shuren博士表示：“保護患者安全是我們的首要任務。這些醫療器械產品若要繼續上市銷售，就必須有證據證明使用修補網修復POP有更好的手術效果。但目前由于缺乏有效的證據，我們不能保證患者使用這些產品的長期安全性和有效性。因此，FDA將采取新的有力手段，促進此類產品提高安全性。”

　　未批準繼續上市銷售

　　目前，外科修補網可分為四大類：一是不可吸收合成物（如聚丙烯或聚酯）；二是可吸收合成物（如聚乳酸-乙醇酸或聚己內酯）；三是生物制品（如來源于牛或豬的脫細胞膠原蛋白）；四是復合產品（即前三類中任意一類的組合）。大多數用于婦科手術的修補網裝置都是由不可吸收的合成聚丙烯制成的。20世紀70年代，婦科醫生開始植入外科修補網進行經腹部修復POP，90年代開始進行經陰道修補術。2002年，第一個用于經陰道修復POP的修補網被作為第二類醫療器械批準上市。

　　波士頓科學公司和康樂寶公司一直在銷售三種經陰道修復POP的修補網產品。波士頓科學公司為其產品提交了兩份PMA數據，一份是支持Uphold LITE系統的，另一份是Xenform軟組織修復系統；而康樂寶公司則為其產品提交了一份PMA數據，即Restorelle Directfix Forefront。

　　今年2月，FDA組織了一次專家咨詢會，就如何評估經陰道修復POP修補網產品的安全性和有效性征求專家意見。專家組認為，考察患者手術后36個月的治療效果，若經陰道修復POP修補網產品的有效性優于標準手術治療，且其安全性與標準手術治療相當，則可判定該產品的受益大于風險。FDA采納了這些建議。FDA在審查上述兩家公司提交的PMA數據后認為，這兩家公司未能對修補網產品的長期安全性進行充分評估，也未能證明這些產品與不使用修補網的經陰道修復POP手術相比具有可接受的長期有效性。由于沒有收到足夠的證據證明產品的受益大于風險，FDA認為這些產品不具有合理的安全性和有效性，因此，FDA最終未批準這些產品繼續上市銷售。

　　盡管這些產品不能再上市銷售，但波士頓科學公司和康樂寶公司仍需要繼續對522例已經參加臨床試驗的受試者繼續隨訪。此外，還要對已經使用了相關產品的患者繼續進行年度常規檢查或隨訪護理。如果患者對手術滿意且沒有并發癥，則無須采取額外措施；如果患者出現并發癥，包括持續性陰道出血、骨盆或腹股溝疼痛以及性交疼痛等，應及時告知相關醫生。患者計劃進行其他手術或其他醫療程序前，還應告知醫生是否使用經陰道修復POP修補網產品。計劃使用經陰道修復POP修補網產品的患者應與醫生討論其他治療方案。

　　上市后監管數據分析

　　FDA于2005年1月1日～2010年12月31日在用戶設備體驗（MAUDE）數據庫對所有泌尿外科修補網產品的醫療器械不良事件報告（MDR）進行檢索。通過檢索共發現3979份受傷、死亡和故障報告。在3979份報告中，2008年1月1日～2010年12月31日共收到2874份報告，其中1503份報告與POP修復有關，1371份報告與尿失禁修復有關。與2005年1月1日～2007年12月31日收到的報告相比，與POP修復相關的MDR數量增加了5倍以上。

　　影響MDR報告的因素包括泌尿外科修補網片使用量的增加，2008年后對泌尿外科修補網片潛在不良事件認知的提高，新上市POP修補網的增加，以及與產品相關的不良事件數量增加。雖然很難最終確認不良事件報告增多的原因，但FDA認為嚴重不良事件報告數量的整體增加值得關注。

　　從2008年到2010年，FDA報告經陰道修復POP手術最常見的并發癥包括植入部位糜爛（也稱為暴露、擠壓或突出）、疼痛（包括性交疼痛）、感染、泌尿系統問題、出血和器官穿孔等，以及復發性脫垂、神經肌肉問題、陰道瘢痕/萎縮和情緒問題等。許多MDR提到患者需要額外的干預，包括藥物或外科治療。

　　2008年～2010年，據報告有7例患者的死亡與POP修復有關。對死亡病例的調查顯示，其中3例POP修復相關的死亡與經陰道修復POP修補網產品使用有關；4例死亡是由于術后并發癥造成的，這些并發癥與經陰道修復POP修補網產品無關。

　　文獻數據暴露安全風險

　　FDA評估了同行評議的科學文獻，重新探討了經陰道修復POP修補網產品的安全性和有效性。這些科學文獻包括所有相關的隨機對照試驗（RCT）、所有相關的系統綜述以及某一個亞組數據的分析。這些研究涵蓋了1996年1月至2011年4月使用經陰道修復POP修補網產品的相關不良事件數據。

　　經過對文獻進行分析，FDA發現經陰道修復POP修補網產品有以下安全性問題：

　　一是使用修補網產品進行POP修復的患者會出現與產品相關的并發癥，而不使用修補網產品進行傳統手術的患者則不會出現這種并發癥。

　　二是與經陰道修復POP修補網產品相關的不良事件可能會改變一些患者的生活質量，而且拆除產品后，有的癥狀（如疼痛）還是會持續。

　　三是與修補網產品相關的并發癥并不罕見。使用經陰道修復POP修補網產品的患者最常見的相關并發癥是植入部位糜爛。根據110項研究數據，約10%接受經陰道修復POP修補網產品的患者在手術后12個月內經歷了植入部位糜爛；超過一半的患者由于不可吸收的合成網而遭受到植入部位糜爛，需要在手術室進行手術切除，而一些患者還需要額外進行兩到三次手術。

　　四是經陰道修復POP修補網產品收縮導致陰道縮短、收緊和/或陰道疼痛。

　　五是與傳統標準修復術相比，使用修補網產品后尿失禁的發生頻率更高。

　　六是與傳統的陰道手術或骶骨陰道切除術相比，使用修補網產品矯正陰道頂端脫垂導致再次手術和并發癥發生率更高。

　　七是經腹部修復POP手術與經陰道修復POP手術相比，并發癥發生率更低。經腹部修復POP手術的術后23個月內報告的植入部位糜爛平均約為4%。

　　通過文獻分析也可發現，使用修補網產品進行經陰道修復POP手術的臨床受益并不顯著。只有兩個隨機對照試驗將修補網產品與傳統修補進行了比較，兩項研究均未發現修補網產品的有效性有顯著改善。盡管有一個隨機對照試驗顯示使用修補網產品進行修復后具有解剖學上的受益，但另外3個隨機對照試驗顯示，使用修補網產品并不能獲得解剖學上的受益。此外，經陰道修復POP的患者與接受傳統標準手術的患者在生活質量方面的改善幾乎是一樣的。

　　【點評】

　　對醫療器械安全性和有效性的認知需要長期過程。雖然一些高風險醫療器械上市前會進行臨床試驗，但由于臨床試驗的樣本量較少，某些與醫療器械相關的罕見不良事件可能在過少的樣本量中無法觀察到，僅憑臨床試驗的結果就判定產品的安全性和有效性是不全面的，所以對上市后產品進行有效的監管是目前各國醫療器械監管部門都在不斷加強的工作。

　　我國的相關監管部門也在加強這方面的工作。目前，我國已經發布了《醫療器械不良事件監測和再評價管理辦法》，并對《醫療器械不良事件監測工作指導原則（征求意見稿）》《醫療器械不良事件報告范圍指導原則（征求意見稿）》《上市許可持有人個例醫療器械不良事件收集和報告指導原則（征求意見稿）》《醫療器械不良事件重點監測工作指導原則（征求意見稿）》《醫療器械不良事件監測工作檢查指導原則（征求意見稿）》等相關文件公開征求意見。除了監管部門需不斷完善相關法規外，醫療器械企業也應自覺加強醫療器械上市后隨訪工作，這樣才能更好地應對新形勢下的法規要求，更好地保證人民群眾用械安全。

　　從發現問題到最終解決問題，FDA用了將近14年的時間，從產品風險受益比的角度最終停止了經陰道修復POP修補網產品的上市銷售。FDA對醫療器械監管的持續動態過程，以及解決問題的科學態度值得我們學習借鑒。(作者單位：廣州奧咨達醫療器械技術股份有限公司 孫嘉偉）

　　相關鏈接

　　在過去的幾年里，FDA發現使用經陰道修復POP修補網產品的不良事件數量顯著增加。因此，FDA為保護公眾健康采取了一系列措施。

　　2011年7月　FDA發布了一份安全通訊，內容是關于使用外科修補網進行經陰道POP修補的建議。

　　2011年9月　FDA召開婦產科醫療器械小組公開會議，討論經陰道修復POP修補網產品的風險受益比。隨后，FDA發布了131項命令，對34家該類產品制造商進行上市后監測研究。大多數制造商在接到命令后選擇停止銷售此類產品。

　　2016年1月　FDA將經陰道修復POP的外科修補網重新劃分為第三類醫療器械，要求制造商必須以上市前審查標準提交相關數據并獲得上市前批準（PMA）。

　　2018年7月5日　這是申請經陰道修復POP修補網產品上市前批準的截止日期。截止日期前未提交PMA的制造商將被要求從市場上召回其產品；提交PMA的制造商則可以在FDA審查PMA期間繼續銷售。

　　2019年2月12日　FDA召開專家咨詢會分享現有證據，并就如何評估這些產品的風險受益比征求專家意見，以評估經陰道修復POP修補網產品的有效性、安全性和風險受益比，以及確定這些醫療器械所適用的患者和所需的醫師技能。